Edición genética · asia
Afinar aún más los editores de bases diseñados por IA: OpenABE mejora la eficiencia de reescritura del ADN nuclear y mitocondrial
Un equipo de investigación modificó editores de bases de adenina derivados de IA mediante predicción estructural e ingeniería de proteínas, aumentando hasta 36 veces la eficiencia en algunos sitios de prueba y reduciendo la edición de bases espectadoras; sin embargo, los resultados aún se limitan a la validación celular y preclínica.
El reto de la edición genética no suele limitarse a si es posible reescribir el ADN, sino a si se puede dejar un único cambio limpio en la posición correcta. OpenABE1.1 y OpenABE1.2, desarrollados por un equipo de investigación de Corea del Sur, buscan mejorar simultáneamente la eficiencia, la pureza del producto y la capacidad de administración, acercando los editores de bases de adenina diseñados por IA a su uso como herramientas biomédicas.
Los editores de bases de adenina pueden convertir una A en G en una posición específica sin cortar directamente ambas hebras del ADN, por lo que podrían utilizarse para corregir algunas variantes causantes de enfermedades. Partiendo de un editor derivado de IA, los investigadores combinaron la predicción de estructuras proteicas con el cribado experimental e incorporaron sustituciones de aminoácidos como L78F, P103S y A105R. Después añadieron por separado dos secuencias de extensión carboxiterminal derivadas de ABE8e para crear las dos versiones de OpenABE.
El estudio se publicó en la revista científica con revisión por pares 《Nucleic Acids Research》. Según los experimentos celulares descritos en el artículo, la magnitud de la mejora no fue uniforme entre las distintas dianas, pero OpenABE aumentó significativamente la conversión de A a G en algunos sitios del ADN nuclear y mitocondrial, hasta alcanzar 36 veces la obtenida con el editor original derivado de IA. Este resultado indica que las secuencias proteicas generadas por IA aún pueden ajustarse mediante ingeniería guiada por estructuras, en lugar de aplicarse directamente una vez completado el diseño.
Además de la eficiencia, el equipo examinó si los editores modificaban por error bases cercanas. En la diana FANCF que contiene una secuencia ATC, la edición no deseada de citosinas espectadoras con OpenABE1.1 y 1.2 fue entre 7,0 y 12,2 veces menor que con ABE8e, de alta actividad, mientras mantenían una actividad similar de conversión de A a G. Esta diferencia podría mejorar la pureza del producto final, pero los datos actuales proceden principalmente de secuencias y condiciones experimentales específicas, por lo que no puede suponerse que se obtenga el mismo efecto en todas las posiciones genéticas.
Para evitar los posibles riesgos asociados con la expresión persistente del editor, los investigadores también introdujeron OpenABE en partículas similares a virus modificadas, con el fin de administrarlo a las células de forma más transitoria. El artículo señala que este método de administración puede aumentar la pureza del producto; en algunos análisis, las proporciones de especificidad alcanzaron máximos de 181,26 para OpenABE1.1 y 69,59 para OpenABE1.2, superiores a las obtenidas mediante administración con plásmidos. Sin embargo, estas cifras dependen de las dianas, las dosis y los métodos de cálculo empleados en el estudio, y todavía no pueden traducirse directamente en un grado de seguridad para el tratamiento en seres humanos.
La edición del ADN mitocondrial tiene un valor potencial especial porque muchas enfermedades mitocondriales se originan en variantes de una sola base y las herramientas disponibles para su reparación precisa siguen siendo limitadas. No obstante, para pasar de las células cultivadas al tratamiento todavía deben resolverse cuestiones como la administración a los tejidos, la respuesta inmunitaria, los efectos fuera de la diana a largo plazo y la proporción de edición en distintos tipos celulares. El estudio aún no aporta datos de eficacia en animales ni datos en seres humanos, por lo que actualmente OpenABE resulta más adecuado como plataforma candidata que como tratamiento demostrado.
El equipo de investigación ha publicado los datos de secuenciación y los métodos complementarios para facilitar la reproducción y comparación externas, y los autores también declararon solicitudes de patente relacionadas con esta tecnología. El siguiente paso clave no consiste únicamente en encontrar más dianas que presenten mejoras de gran magnitud, sino también en demostrar en modelos de enfermedad que la reescritura puede restaurar la función biológica y evaluar sus costes mediante métodos uniformes a escala de todo el genoma y de todo el transcriptoma.