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De los síntomas a las células cerebrales: dos herramientas de IA trazan las redes genéticas individuales del alzhéimer
Aunque compartan el diagnóstico de alzhéimer, las personas pueden presentar distintos grados de deterioro cognitivo y cambios emocionales. Los investigadores combinan datos de tejido cerebral a gran escala con redes neuronales de grafos para buscar pistas celulares que expliquen estas diferencias y abrir nuevas vías para explorar dianas terapéuticas.
Las diferencias en el alzhéimer suelen quedar ocultas bajo un mismo diagnóstico: algunas personas presentan un deterioro cognitivo marcado; otras, depresión o insomnio; y otras conservan una mejor capacidad cognitiva pese a que su cerebro ya muestra cambios patológicos. Para comprender estas diferencias, los investigadores necesitan vincular los síntomas de cada persona con los detalles de sus células cerebrales y su actividad genética. PASCode e iBrainMap, desarrolladas por un equipo de la Universidad de Wisconsin-Madison, intentan completar ese vínculo.
La universidad presentó el 29 de septiembre ambos trabajos, publicados respectivamente en *Nature Medicine* y *Nature Communications* y basados en los datos a gran escala del consorcio PsychAD. Este conjunto de datos abarca 1.494 donantes de tejido cerebral post mortem y más de 6,3 millones de núcleos celulares, procedentes principalmente de la corteza prefrontal dorsolateral, e incluye casos de diversas enfermedades cerebrales y controles. Por tanto, esta enorme cifra corresponde a un recurso de datos compartido y no puede interpretarse directamente como el tamaño de la muestra de cada análisis del alzhéimer.
PASCode aborda la cuestión de «qué células están relacionadas con una determinada manifestación de la enfermedad». Según la documentación pública del software, recibe datos de secuenciación de células individuales y etiquetas de grupos, como enfermedad y control, integra diversos análisis de abundancia celular y sus resultados de clasificación, y después utiliza una red de atención sobre grafos para asignar puntuaciones a cada célula. El resumen del estudio recogido por PsychAD señala que el equipo identificó aproximadamente 1,5 millones de células asociadas a fenotipos entre 584 donantes con manifestaciones relacionadas con el alzhéimer y comparó 27 subclases de células cerebrales. Estas puntuaciones reflejan el grado de asociación y no equivalen a demostrar que una célula determinada haya causado los síntomas.
Este análisis permite a los investigadores distinguir si existen estados diferentes dentro de un mismo tipo de célula. Por ejemplo, el estudio de PASCode vinculó algunas poblaciones de microglía con la patología del alzhéimer e identificó astrocitos reactivos que podrían estar relacionados con la resiliencia cognitiva. La resiliencia cognitiva se refiere al fenómeno por el que la función cognitiva se mantiene relativamente preservada pese a la existencia de una carga patológica en el cerebro. Estos resultados ayudan a acotar los experimentos posteriores para comprobar qué estados celulares podrían tener un efecto protector.
Por su parte, iBrainMap centra la atención en cada individuo: utiliza los datos de cada donante para estimar las interacciones entre tipos celulares y las redes de regulación genética, y después evalúa la importancia de las células, los genes y las conexiones para las manifestaciones de la enfermedad. También vincula las variantes genéticas con los cambios de regulación a escala individual para explorar por qué las vías moleculares de distintas personas pueden conducir a resultados diferentes. El análisis presentado por la universidad abarca síntomas como la pérdida de peso, el insomnio y la depresión, e identifica posibles subgrupos de la enfermedad con características moleculares distintas.
En cuanto a la validación, el resumen de PsychAD señala que el análisis de iBrainMap entre distintas cohortes abarcó, en total, más de 1.900 muestras cerebrales individuales; los hallazgos de PASCode también se validaron en conjuntos de datos externos de alzhéimer y trastorno depresivo mayor. El equipo hizo públicos el código, los modelos preentrenados y los recursos interactivos. PASCode ofrece cuadernos tutoriales, mientras que iBrainMap proporciona un flujo de análisis y un entorno Docker para que otros investigadores puedan reproducir y examinar los resultados.
Sin embargo, aún existe una distancia entre la validación en distintos conjuntos de datos y la utilidad clínica. Estas herramientas analizan principalmente tejido cerebral post mortem, por lo que todavía no se puede concluir que permitan diagnosticar de forma fiable, predecir la evolución de la enfermedad u orientar el uso de medicamentos en pacientes vivos. Las relaciones de regulación estimadas por los modelos también requieren confirmación mediante experimentos funcionales. Por ahora, su utilidad más concreta consiste en establecer prioridades para la exploración de dianas, permitiendo a los investigadores seleccionar, entre millones de registros celulares, las preguntas biológicas que merecen comprobarse una por una.