El cribado virtual con IA sale del ordenador: cuatro dianas difíciles revelan nuevos puntos de partida químicos

El obstáculo más difícil de superar en el cribado virtual de fármacos no suele ser si un ordenador puede ordenar decenas de miles de millones de moléculas, sino si las mejor clasificadas realmente funcionan una vez que llegan al laboratorio. El último preprint publicado por Deep Origin intenta responder a esta cuestión mediante cuatro cribados prospectivos: el equipo de investigación seleccionó moléculas candidatas entre unos 80.000 millones de compuestos virtuales sintetizables o explorables y encontró, en ensayos bioquímicos o celulares, nuevos inhibidores dirigidos contra IRAK4, CD73, el factor XIa de la coagulación e IL-17A.

La arquitectura consta de DODock y DOScore. DODock utiliza primero un modelo de difusión para proponer las posibles poses de unión de una molécula, después las ajusta mediante un modelo físico de energía que describe las fuerzas moleculares y, por último, las entrega a un modelo de aprendizaje para su clasificación; DOScore, por su parte, combina el entorno que rodea a los átomos con la forma tridimensional del bolsillo de unión para determinar qué moléculas tienen más probabilidades de unirse realmente. El aspecto clave de este diseño es que, incluso cuando no se encuentran proteínas similares ni estructuras químicas semejantes en los datos de entrenamiento, las predicciones pueden seguir restringiéndose mediante reglas físicas.

Según los resultados divulgados por la empresa y el preprint, en el cribado de IRAK4 se probaron 127 moléculas, de las cuales 19 mostraron actividad, con una tasa de acierto del 15%; la más potente alcanzó una concentración de 158 nanomolares. Para el factor XIa de la coagulación, se obtuvieron 13 moléculas activas entre 299 candidatas evaluadas, con una tasa de acierto del 4,3%; frente a IL-17A, una diana de interacción entre proteínas más difícil de abordar con moléculas pequeñas, 6 de las 194 candidatas mostraron actividad, y los investigadores consideran que interfieren en la interfaz proteica desde un sitio alostérico distante.

Las cifras de CD73 fueron las más destacadas: de las 183 moléculas evaluadas, 56 cumplieron el criterio de actividad establecido por el estudio, con una tasa de acierto del 30,6%, y 54 de ellas presentaron concentraciones de actividad inferiores a 100 micromolares; una molécula representativa no nucleotídica mostró una potencia de 570 nanomolares en ensayos celulares. La empresa había descrito anteriormente el mismo programa de cribado con 160 candidatas y 48 moléculas activas por debajo de 80 micromolares. El preprint más reciente utiliza 183 candidatas y un umbral distinto, lo que podría reflejar una ampliación de los lotes experimentales o de la población analizada; los dos conjuntos de resultados no deben considerarse directamente como conjuntos de datos completamente idénticos.

Además de los experimentos húmedos, el estudio también evaluó la capacidad de generalización de los modelos mediante varios conjuntos de referencia estructurales. La empresa informó que, en la prueba CASF-2016 con una partición estricta de los datos, el 81,1% de las predicciones de DODock quedó dentro de un margen de 2 ángstroms respecto a la estructura cristalina; en la prueba OpenBind, centrada en dianas novedosas, la tasa de éxito de la pose mejor clasificada fue del 80%. En otra prueba ciega se predijo la pose de unión del inhibidor de PCSK9 laroprovstat en un bolsillo atípico; la estructura cristalina obtenida posteriormente difería de la predicción en aproximadamente 1,2 ángstroms. Estos resultados respaldan que el modelo no se limita a memorizar combinaciones conocidas de proteína y ligando, aunque por ahora proceden principalmente de los análisis de la empresa desarrolladora.

La verdadera prueba no ha hecho más que comenzar. Un «acierto» solo significa que una molécula muestra actividad a una concentración y bajo unas condiciones experimentales determinadas. En particular, las moléculas activas en el rango de decenas a cientos de micromolares todavía están muy lejos de convertirse en fármacos selectivos, seguros y capaces de actuar en animales. Tampoco se pueden comparar directamente las tasas de acierto de los cuatro cribados sin umbrales de actividad uniformes, controles negativos y datos completos de repetición de las pruebas, ni utilizarlas para estimar la probabilidad de éxito clínico.

Este trabajo ha hecho públicos los algoritmos, los hiperparámetros y los métodos de partición de datos, lo que permite a otros equipos comprobar posibles filtraciones de datos e intentar reproducir los resultados. Sin embargo, al momento de su publicación, el artículo aún no había sido revisado por pares y no se habían presentado datos completos de farmacocinética, toxicidad ni eficacia en animales de las moléculas candidatas. Si investigaciones independientes logran reproducir estas tasas de acierto prospectivas en dianas desconocidas, el valor de este método no se limitará a acortar el cribado informático, sino que también reducirá la cantidad de moléculas que realmente deben sintetizarse y enviarse al laboratorio.