La IA escribe genomas completos y funcionales de bacteriófagos y supera en experimentos la resistencia de E. coli

Las fronteras del diseño de biomoléculas mediante inteligencia artificial están pasando de las proteínas individuales a genomas completos. Los investigadores utilizaron modelos de lenguaje genómico para escribir ADN completo de bacteriófagos; después sintetizaron las secuencias y las introdujeron en bacterias para someterlas a prueba, con lo que obtuvieron virus capaces de replicarse por sí mismos e infectar al huésped. Este trabajo avanzó desde un preprint de 2025 hasta su publicación en la revista *Science* y aporta evidencia experimental de la generación de genomas completos mediante IA.

El estudio tomó como modelo al bacteriófago ΦX174, que infecta específicamente a E. coli. Su genoma tiene solo 5.386 nucleótidos, pero contiene 11 genes superpuestos, y las señales necesarias para la replicación, el empaquetamiento y el reconocimiento del huésped también deben funcionar de manera coordinada. El equipo ajustó los modelos Evo 1 y Evo 2 con 14.466 secuencias de la familia Microviridae para que propusieran genomas candidatos que conservaran la arquitectura esencial, pero fueran diferentes de los virus naturales conocidos.

De los 285 diseños ensamblados y examinados en la práctica, 16 formaron bacteriófagos viables tras la confirmación de sus secuencias. Podían infectar la cepa C no patógena de E. coli y la estrechamente relacionada cepa W, pero no se observó proliferación en las otras seis cepas analizadas; en comparación con su genoma natural más cercano, estos diseños presentaban entre 67 y 392 mutaciones. En otras palabras, los modelos no se limitaron a copiar una secuencia existente, pero la tasa de éxito también muestra que la mayoría de los genomas generados por computadora todavía no logra superar las múltiples restricciones de los sistemas biológicos.

El ensayo con mayores implicaciones terapéuticas consistió en hacer que E. coli desarrollara primero resistencia a ΦX174. Las tres cepas resistentes presentaban cambios en el operón waa que afectaban a los receptores de la superficie celular; el ΦX174 de tipo silvestre por sí solo no pudo superar esa defensa, pero una mezcla compuesta por bacteriófagos diseñados mediante IA recuperó la capacidad de infección en un plazo de entre uno y cinco pases. El análisis posterior de las secuencias mostró que los bacteriófagos que prevalecieron poseían genomas quiméricos formados por la recombinación de entre dos y tres diseños, y habían acumulado cambios clave en las regiones superficiales que entran en contacto con el huésped.

Lo que se superó en este caso fue la resistencia bacteriana a un bacteriófago específico, algo que no puede equipararse directamente con la curación de infecciones resistentes a los antibióticos. Todos los experimentos se realizaron con E. coli de laboratorio no patógena y todavía no han abarcado patógenos clínicos, modelos animales ni tratamientos en seres humanos; antes de que los bacteriófagos lleguen a la práctica clínica, aún será necesario abordar cuestiones como el rango de huéspedes, la administración dentro del organismo, la respuesta inmunitaria, la uniformidad de fabricación y la evolución continua de las bacterias.

El equipo de investigación indicó que los datos de entrenamiento de los modelos excluyeron los virus que infectan a seres humanos y que el proceso de diseño utilizó como plantillas bacteriófagos conocidos y no patógenos. Sin embargo, las herramientas capaces de generar genomas completos funcionales también sitúan la bioseguridad en un primer plano: la exclusión de datos y las restricciones de huésped pueden reducir los riesgos de este experimento, pero no sustituyen la revisión continua de las capacidades de los modelos, los pedidos de síntesis de ADN y sus usos posteriores. Por ahora, este trabajo se asemeja más a un método de diseño validado experimentalmente que a una terapia antiinfecciosa lista para su uso.