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Del tumor primario al cerebro y el pulmón: un análisis espacial con IA identifica una presunta población de células metastásicas
Las muestras obtenidas durante ocho años de una paciente con melanoma permitieron a los investigadores comparar, región por región, la morfología celular con más de 6.000 proteínas y rastrear retrospectivamente la población tumoral que podría haber favorecido las metástasis a distancia; sin embargo, sigue tratándose de un solo caso y aún está lejos de convertirse en una herramienta de predicción clínica.
Dentro de un mismo tumor, no todas las células cancerosas presentan el mismo grado de peligrosidad. Si fuera posible identificar, antes de que el tumor primario se disemine, las pocas células con mayor probabilidad de metastatizar o desarrollar resistencia a los fármacos, el tratamiento quizá podría dirigirse antes contra la verdadera amenaza. Un estudio de caso de melanoma intentó utilizar inteligencia artificial para interpretar cortes histológicos y, posteriormente, emplear proteómica espacial para rastrear el destino posterior de esas células.
El estudio se centró en una mujer a la que se diagnosticó un melanoma del cuero cabelludo a los 24 años. Durante ocho años presentó una recidiva en los ganglios linfáticos cervicales, metástasis pulmonares y múltiples metástasis cerebrales, y recibió sucesivamente cirugía, inhibidores de BRAF y MEK, inhibidores de puntos de control inmunitario y radioterapia. El equipo investigador analizó retrospectivamente el tejido conservado e incluido en parafina del tumor primario, de tres metástasis pulmonares y de una metástasis cerebral para reconstruir la trayectoria de progresión de la enfermedad.
Primero, el equipo utilizó un modelo de aprendizaje profundo entrenado con cortes histológicos de esta paciente para analizar imágenes teñidas de forma convencional con H&E. El modelo distinguió en el tumor primario dos poblaciones celulares espacialmente separadas, PT1 y PT2; en la validación realizada con regiones de imagen reservadas dentro del tumor primario, la precisión global de la clasificación fue de aproximadamente el 94 %. El modelo identificó en total más de 170.000 células, y los núcleos de las células PT1 eran, en promedio, más grandes, lo que indicaba que ambas poblaciones no solo ocupaban ubicaciones diferentes, sino que también presentaban diferencias morfológicas reconocibles.
Cuando el mismo modelo se aplicó a cortes de metástasis pulmonares y cerebrales anotados por especialistas, la morfología de la mayoría de las células tumorales de ambos sitios se asemejaba más a PT1, mientras que las células de tipo PT2 estaban prácticamente ausentes. A continuación, los investigadores utilizaron las regiones trazadas por la IA para aislar mediante microdisección láser varios miles de células y analizarlas por espectrometría de masas. El perfil compuesto por más de 6.000 proteínas también mostró que las características moleculares de PT1 se parecían más a las de los tejidos metastásicos pulmonares y cerebrales que a las de PT2. Las evidencias morfológicas y proteicas apuntaron así conjuntamente a que PT1 podría ser la población celular con mayor capacidad metastásica en esta paciente, aunque todavía no permiten demostrar una relación directa de linaje entre ambas.
Las señales proteicas también aportaron indicios sobre el comportamiento del tumor. PT1 y los tejidos metastásicos mostraron señales más intensas relacionadas con la glucólisis, la fosforilación oxidativa y la proliferación; el aumento de los niveles de SRC y YES1 en las lesiones metastásicas podría, a su vez, ayudar a las células cancerosas a eludir la inhibición de BRAF/MEK. Estos resultados pueden utilizarse para formular hipótesis sobre la inhibición metabólica o los tratamientos combinados dirigidos a múltiples vías, pero no bastan para demostrar que ningún fármaco sea eficaz en esta paciente ni en otros pacientes con melanoma.
Por ahora, el valor más práctico de este método consiste en utilizar las imágenes patológicas como un mapa de navegación para seleccionar con precisión las regiones que merecen un análisis molecular adicional, no en permitir que la IA decida directamente el tratamiento. El estudio solo incluyó a una paciente, y los datos de entrenamiento y validación del modelo también procedían de tejidos de la misma persona, por lo que sería necesario volver a entrenarlo para cada caso diferente. Además, el estudio no examinó en grandes poblaciones independientes si las características de PT1 pueden predecir la recidiva o las metástasis. Antes de poder incorporarse a la práctica clínica, aún deberá demostrarse su estabilidad entre distintos pacientes, laboratorios y equipos de escaneo, y confirmarse mediante estudios prospectivos que su interpretación mejora realmente las decisiones terapéuticas.