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La IA escribe genomas completos funcionales de bacteriófagos: una nueva herramienta contra las infecciones resistentes a los fármacos que también plantea interrogantes regulatorios
Los virus diseñados por modelos ya pueden infectar bacterias en el laboratorio y aportar nuevo material genético para superar la resistencia a los bacteriófagos; sin embargo, aún están lejos de poder tratar a pacientes, y los controles actuales de síntesis de ADN quizá tampoco sean capaces de detectar secuencias altamente novedosas.
Mientras los antibióticos pierden eficacia gradualmente, la terapia con bacteriófagos ofrece una vía diferente: en lugar de inhibir las bacterias con fármacos, utiliza virus que las infectan y destruyen específicamente. Ahora, los investigadores han llevado la inteligencia artificial más allá del diseño de proteínas individuales hasta el diseño de genomas virales completos, de modo que la búsqueda de nuevos bacteriófagos no tenga que limitarse por completo a las muestras ya existentes en la naturaleza. Esta capacidad podría ampliar el conjunto de herramientas contra las infecciones resistentes a los fármacos, pero también plantea nuevos problemas de detección para las normas de bioseguridad.
El equipo de investigación tomó como modelo el bacteriófago ΦX174, que solo infecta bacterias, y ajustó adicionalmente el modelo genómico Evo con 14.466 secuencias de la familia Microviridae. Diseñar un genoma completo es mucho más difícil que generar un solo gen: ΦX174 tiene aproximadamente 5.386 nucleótidos y 11 genes que se solapan entre sí, y el modelo debe conservar simultáneamente funciones como la replicación, el empaquetamiento, la regulación y el reconocimiento del huésped. Cualquier cambio puede afectar a varios componentes.
De los 285 diseños enviados al laboratorio, los investigadores confirmaron que 16 bacteriófagos eran funcionales. Podían proliferar en la cepa C no patógena de Escherichia coli y en su cepa emparentada W, pero no crecieron en otras seis cepas analizadas. Durante la fase de diseño, el equipo conservó características de la proteína de la espícula relacionadas con el rango de huéspedes para limitar los organismos susceptibles de infección. Algunos productos finales presentaban cientos de mutaciones de diferencia respecto al genoma natural más cercano, y uno de ellos podría incluso constituir una nueva especie según algunos umbrales de clasificación.
Una prueba más próxima a las necesidades médicas consistió en determinar si podían seguir el ritmo de la evolución bacteriana. El equipo cultivó primero tres cepas resistentes al ΦX174 natural y luego sometió a pases seriados a poblaciones mixtas formadas por varios bacteriófagos diseñados por IA. Estas poblaciones superaron la resistencia de las tres cepas en entre uno y cinco pases, algo que el ΦX174 natural no logró. Los que tuvieron éxito eran genomas quiméricos formados mediante la recombinación de varios diseños, lo que indica que la diversidad generada por la IA puede ofrecer un punto de partida más amplio para la evolución posterior.
Sin embargo, esto no es un producto que ya pueda tratar infecciones resistentes a los fármacos. El estudio se realizó únicamente con unas pocas cepas de laboratorio de E. coli, y la superación de la resistencia todavía dependió de pases y recombinación. Aún no se han resuelto cuestiones como la seguridad de los bacteriófagos en animales o seres humanos, la respuesta inmunitaria, la farmacocinética y una fabricación estable. Por ahora, los resultados representan el diseño de genomas completos y la validación funcional in vitro, no eficacia clínica.
Los investigadores excluyeron deliberadamente de los datos de entrenamiento los virus que infectan a seres humanos y otros organismos eucariotas, utilizaron huéspedes no patógenos y reforzaron el aislamiento del laboratorio y el tratamiento de residuos. Estas medidas redujeron los riesgos de este trabajo, pero no demuestran que todos los modelos futuros vayan a respetar los mismos límites. El investigador principal también señaló que el método seguía requiriendo en ese momento conocimientos especializados, tiempo y capacidad experimental considerables, y que todavía no había reducido de forma evidente las barreras para fabricar virus peligrosos.
El problema regulatorio verdaderamente difícil surge después de que una secuencia sale del modelo y entra en el proceso de síntesis de ADN. Los controles de bioseguridad de algunos proveedores siguen siendo voluntarios, mientras que los sistemas tradicionales se basan en gran medida en el grado de similitud con secuencias de patógenos conocidos. Los genomas generados por IA que difieren más de los virus naturales podrían ser más difíciles de detectar mediante estos métodos. Si el diseño de genomas completos continúa avanzando, la gobernanza no podrá centrarse únicamente en los datos de entrenamiento de los modelos: también deberá abarcar el control de pedidos, la verificación de clientes, la evaluación del riesgo funcional y los controles de laboratorio para poder establecer defensas aplicables que equilibren el potencial terapéutico y el riesgo de uso indebido.