جعل الطفرات داخل الخلايا مرئية للأجسام المضادة: جزيئات مصممة بالذكاء الاصطناعي تستهدف واسم السرطان KRAS G12D

تجيد الأجسام المضادة التعرّف على الواسمات الموجودة على سطح الخلايا، لكن الطفرات المسببة للسرطان والمختبئة داخل الخلايا غالباً ما تكون خارج نطاق وصولها. ويحاول كل من KAIST وشركة TheraZyne الناشئة الآن تجاوز هذه العقبة: فبدلاً من استهداف بروتين KRAS G12D داخل الخلية مباشرة، يجري التعرّف على الواسم الجزيئي الذي يتكوّن بعد أن تعرض الخلايا السرطانية شظايا منه على سطحها.

تركز هذه الدراسة المنشورة في مجلة «Molecular Therapy» على ببتيد مكوّن من عشرة أحماض أمينية ينتجه KRAS G12D، وعلى جزيء HLA-C*08:02 المسؤول عن عرضه. وتحاكي هذه «الأجسام المضادة الشبيهة بمستقبلات الخلايا التائية» طريقة تعرّف الخلايا التائية على معقّدات الببتيد—MHC، ما قد يتيح توسيع نطاق عمل الأجسام المضادة التقليدية ليشمل المستضدات الورمية الجديدة المشتقة من بروتينات داخل الخلايا.

ولّد الفريق أولاً، باستخدام أساليب حاسوبية، عدة بُنى للمناطق المتغيرة مشتقة من أجسام مضادة بشرية، وحاكى ارتباطها بالمعقّد المستهدف، ثم أجرى تصميماً محدوداً للتسلسلات في مناطق تحديد التكامل المشاركة مباشرة في التعرّف. بعد ذلك، أنشأ الباحثون مكتبة أجسام مضادة معروضة على سطح الخميرة، وأجروا جولات متعددة من الفحص التجريبي والتحسين، ليحصلوا على جسم مضاد مرشح يتمتع بألفة وانتقائية مرتفعتين. ولا تتمثل الفكرة الأساسية لهذه العملية في استبدال التجارب بالذكاء الاصطناعي بالكامل، بل في تضييق نطاق البحث ثم استبعاد التصاميم غير الفعالة عبر الفحص المادي.

في اختبارات النوعية، استخدم الباحثون قاعدة بيانات للعرض بالعاثيات لاختبار الببتيدات البشرية التي قد تسبب تفاعلات متصالبة، ولم يجدوا، ضمن نطاق التسلسلات المختبرة، تفاعلات واضحة خارج الهدف في الجسم البشري؛ كما توقعت التحليلات الحاسوبية أن تكون قدرته على إثارة المناعة منخفضة. وبعد تحويل الجسم المضاد المرشح إلى مستقبل مستضد خيمري أو موصّل ثنائي الخصوصية للخلايا التائية، تمكن في التجارب الخلوية من قتل الخلايا الحاملة للمعقّد المستهدف بصورة انتقائية. وتطلق TheraZyne على الأصل المرشح ذي الصلة اسم TZ-Ab101، وهو مدرج حالياً في مرحلة الدراسات قبل السريرية.

ولهذه النتيجة أيضاً حدود واضحة لنطاق الاستخدام. فالجسم المضاد لا يتعرّف على طفرة KRAS G12D وحدها، بل أيضاً على بيئة العرض المحددة HLA-C*08:02؛ ولذلك، لا يمكن أن تصبح الأورام أهدافاً محتملة للعلاج إلا إذا كانت تحمل في الوقت نفسه الطفرة المطابقة ونمط HLA المناسب وقادرة على عرض هذا الببتيد بكمية كافية. ولا تزال كثافة المستضد على سطح الورم، والتفاعلات المتصالبة في الأنسجة المختلفة، والسمية المناعية التي قد تسببها خلايا CAR-T أو الجزيئات ثنائية الخصوصية، مسائل تتطلب دراسات أكثر اكتمالاً على الحيوانات والبشر.

ذكرت KAIST أن الفريق يتحقق حالياً من الفاعلية في نماذج مرضية حيوانية، لكن الأدلة الأساسية الواردة في الورقة المنشورة لا تزال على مستوى الخلايا وما قبل السريرية، ولا يمكن اعتبارها دليلاً على الفاعلية لدى المرضى. وتكمن الأهمية الأكبر في المرحلة الحالية في إنشاء سير عمل يمتد من التصميم الحاسوبي وفحص مكتبة الأجسام المضادة إلى اختبار وظيفة القتل المناعي؛ أما إمكانية تحوله إلى علاج قابل للاستخدام، فلا تزال تعتمد على السلامة في الحيوانات وجودة التصنيع واستراتيجية اختيار المرضى والتجارب السريرية اللاحقة.