La IA encuentra una nueva diana y también un candidato analgésico: ISM9528 apunta a un tratamiento no opioide

El tratamiento del dolor se enfrenta desde hace tiempo a un dilema: los opioides de gran potencia pueden conllevar riesgos de dependencia, depresión respiratoria y abuso, mientras que algunas opciones no opioides no siempre controlan adecuadamente el dolor neuropático. Insilico Medicine ha seleccionado ahora el candidato oral ISM9528, con el que pretende intervenir en las señales del dolor mediante un nuevo mecanismo aún no divulgado, y planea avanzar hacia su desarrollo clínico.

El programa comenzó con la exploración de dianas. Según datos de la empresa, el equipo de investigación utilizó PandaOmics para analizar datos multiómicos, publicaciones, datos humanos y modelos animales, entre otras fuentes, y seleccionó una diana de acción denominada provisionalmente «Target Z». Posteriormente, empleó la plataforma de química generativa Chemistry42 para diseñar y seleccionar moléculas, ajustando progresivamente la selectividad, la capacidad de penetración cerebral y propiedades farmacológicas como la absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad, hasta elegir finalmente ISM9528 como candidato preclínico.

ISM9528 se describe como un inhibidor de molécula pequeña, administrable por vía oral y capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. En un modelo de rata con ligadura del nervio espinal, la empresa afirma que mejoró la alodinia mecánica a medida que aumentaba la dosis; el efecto de una dosis intermedia fue similar al de pregabalin durante las seis horas posteriores a la administración. Otro modelo de dolor posoperatorio agudo mostró que el fármaco comenzó a actuar en unos 30 minutos y fue superior a la misma dosis de pregabalin.

Estos resultados aportan indicios iniciales de eficacia farmacológica para el candidato, pero aún no permiten determinar si podrá convertirse en un analgésico clínico. Los modelos animales solo pueden simular una parte del dolor humano, y su evaluación también puede verse afectada por factores como la causa de la enfermedad, las sensaciones y las emociones. Más importante aún, los datos actuales han sido divulgados por la empresa y todavía no se han presentado el diseño completo de los estudios, los resultados estadísticos ni un artículo revisado por pares, por lo que resulta difícil evaluar de manera independiente la magnitud y la reproducibilidad del efecto.

La confidencialidad de la diana también deja una laguna fundamental. Sin conocer las funciones fisiológicas de Target Z en el sistema nervioso y otros órganos, no es posible evaluar plenamente los efectos secundarios que podría causar su inhibición prolongada, ni comparar con facilidad las diferencias entre ISM9528 y otras vías analgésicas no opioides. En el caso de un fármaco capaz de llegar al cerebro, la seguridad en el sistema nervioso central, los efectos sedantes, el impacto cognitivo y el posible riesgo de abuso serán aspectos importantes que deberán examinarse antes de iniciar ensayos formales en humanos.

Insilico indicó que acelerará la finalización de los estudios necesarios para respaldar los ensayos clínicos, con el objetivo de avanzar a ensayos en humanos en 2027. Si los datos posteriores de toxicología y farmacocinética respaldan la solicitud, lo primero que deberá demostrar un ensayo de fase 1 será la seguridad y la exposición en humanos, no el efecto analgésico. ISM9528 muestra así cómo una plataforma de IA puede conectar la selección de dianas con el diseño molecular, pero también recuerda que los algoritmos pueden acortar el camino para encontrar candidatos farmacológicos, aunque no pueden sustituir una validación clínica completa.