Inteligencia artificial biomédica · global
Una hipótesis sobre la enfermedad de Parkinson propuesta por IA pasa a la experimentación animal, con CHK2 como nueva diana
XunZi identificó las quinasas CHK2 e IRAK4 a partir de la literatura y de datos multiómicos; la inhibición de CHK2 ya ha reducido la pérdida neuronal y mejorado las alteraciones motoras en dos tipos de modelos murinos de la enfermedad de Parkinson, pero aún queda un largo camino de validación antes de llegar al tratamiento en humanos.
La IA generativa puede elaborar rápidamente listas de genes relacionados con una enfermedad, pero lo verdaderamente difícil es proponer mecanismos que puedan refutarse o confirmarse en el laboratorio. Un equipo de investigación presentó en «Nature Biomedical Engineering» el sistema XunZi, que no solo clasifica dianas candidatas, sino que también intenta explicar cómo participan en la enfermedad. CHK2, una diana para la enfermedad de Parkinson propuesta por el sistema, recibió posteriormente respaldo en experimentos con células y ratones.
XunZi consta de dos componentes interconectados. El módulo multiómico XunZi-M integra datos moleculares y biológicos para seleccionar genes relacionados a partir de las características de la enfermedad; el módulo de razonamiento XunZi-R, basado en Mistral-7B, reúne conocimientos biomédicos para generar mecanismos gen-enfermedad susceptibles de comprobación experimental. Según el equipo de investigación, los materiales de entrenamiento del sistema abarcan 24,4 millones de publicaciones biomédicas y 613,6 TB de datos procedentes de múltiples fuentes, e incluyen 21.008 genes humanos y 5.850 enfermedades.
En el análisis de la enfermedad de Parkinson, XunZi señaló la quinasa de punto de control del ciclo celular CHK2 y la quinasa de señalización inmunitaria IRAK4, y detectó una activación anómala de ambas en diversos modelos de enfermedad. La investigación se centró después en CHK2: tanto la reducción de su función mediante métodos genéticos como la inhibición farmacológica de su actividad atenuaron la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y los déficits motores en ratones. Esto permitió que la investigación diera un paso crucial más allá de una clasificación generada por computadora, al establecer una cadena verificable de «diana candidata—mecanismo de acción—fenotipo animal».
Los datos proteómicos y fosfoproteómicos relacionados procedían de dos modelos de uso habitual: ratones en los que se indujeron lesiones con la neurotoxina MPTP y ratones inoculados con fibrillas preformadas de α-sinucleína. Los investigadores analizaron tejidos de la sustancia negra y el cerebelo para identificar cambios en la expresión y la fosforilación de proteínas en distintas regiones cerebrales. Cada modelo reproduce parte de las características de la enfermedad de Parkinson; utilizarlos de forma cruzada puede reducir el sesgo derivado de un único modelo, pero aun así no permite reproducir por completo la evolución prolongada y heterogénea de la enfermedad humana.
El equipo de investigación ha publicado el código, los puntos de control del modelo, los scripts de evaluación y los datos de demostración. También proporcionó un modelo de quinasas específico para la enfermedad de Parkinson y ejemplos de instrucciones relacionados con CHK2 e IRAK4, lo que ayuda a otros investigadores a examinar el proceso de inferencia. Sin embargo, la versión pública está destinada principalmente a demostraciones de inferencia, y los datos completos de entrenamiento son mucho mayores que los archivos adjuntos. La posibilidad de que equipos externos reproduzcan de manera independiente la clasificación de dianas y el razonamiento mecanístico sigue siendo una prueba importante para evaluar la fiabilidad de este tipo de sistemas.
Una limitación más directa es que las pruebas de eficacia se mantienen actualmente en la fase preclínica. La neuroprotección y la mejoría motora observadas en ratones no pueden extrapolarse directamente como eficacia en humanos. Aún debe estudiarse si la inhibición prolongada de CHK2 afecta la respuesta al daño del ADN, si el fármaco puede entrar de forma segura en el cerebro y para qué tipo de pacientes sería adecuado. En cuanto a IRAK4, el resumen disponible también respalda principalmente su activación anómala, sin presentar una validación de la intervención del mismo nivel que la realizada con CHK2. Por tanto, XunZi se asemeja más a un «motor de hipótesis» capaz de proponer líneas experimentales que a un médico de IA cuya utilidad para la toma de decisiones clínicas ya haya sido demostrada.