Terapia celular · us
Una terapia CAR T «blindada» diseñada con IA se utiliza por primera vez en humanos frente al cáncer de ovario resistente al platino
GB-5267 permite que los linfocitos T de la propia paciente reconozcan MUC16 e incorpora IL-18 para afrontar el entorno inmunosupresor del tumor. La primera paciente ya ha recibido el tratamiento; el ensayo de fase I abordará primero las cuestiones de seguridad y dosis.
Cuando el cáncer de ovario desarrolla resistencia a la quimioterapia basada en platino, conseguir que las células inmunitarias lleguen al tumor y mantengan su actividad se convierte en un obstáculo que las nuevas terapias deben superar. El Centro Oncológico Integral Roswell Park y Generate Biomedicines anunciaron el 1 de octubre que se había administrado la terapia celular experimental GB-5267 a la primera paciente, llevando una propuesta que combina diseño con IA e ingeniería inmunitaria a su primer ensayo en humanos. Todavía no se han publicado resultados de seguridad ni de eficacia de la paciente.
GB-5267 es una terapia autóloga de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR T): se extraen los linfocitos T de la propia paciente, se modifican mediante ingeniería genética y se expanden en cultivo antes de reinfundirlos en el organismo. Su diana de reconocimiento es MUC16; según el equipo de investigación, este antígeno presenta una expresión elevada en muchos tumores de ovario. El proceso de fabricación posterior a la recolección de las células está a cargo de las instalaciones de ingeniería y fabricación celular de Roswell Park, que cumplen las buenas prácticas de fabricación (GMP).
El término «blindada» se refiere al diseño de ingeniería que incorpora la citocina interleucina 18 (IL-18). El microambiente que rodea a los tumores sólidos inhibe las células inmunitarias y reduce su capacidad para entrar en el tumor y ejercer sus funciones; el equipo espera que IL-18 ayude a los linfocitos T modificados a mantener su actividad en ese entorno. Este es el objetivo del diseño de la terapia, y el ensayo debe determinar si puede alcanzarse en las pacientes.
El papel de la IA en esta terapia consiste en ayudar a diseñar y evaluar la arquitectura del receptor CAR. Generate afirma que los criterios de selección incluyen la capacidad de los linfocitos T para destruir células tumorales que presentan MUC16, expandirse y mantener su actividad, en lugar de estimar su rendimiento únicamente a partir de la fuerza de unión entre el receptor y el antígeno. Sin embargo, el anuncio no proporcionó el volumen de datos de entrenamiento de la IA, los datos comparativos preclínicos completos ni una ventaja cuantificada frente a otros métodos de diseño; la primera administración tampoco permite demostrar todavía que este método de diseño aporte beneficios clínicos.
La información del ensayo publicada por el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI) ofrece más detalles sobre la administración del tratamiento. El estudio de fase I, con el identificador NCT07489287, está dirigido por Emese Zsiros e incluye a pacientes adultas con cáncer de ovario, peritoneal o de trompa de Falopio resistente al platino. Tras someterse a una leucaféresis, las participantes reciben la infusión celular aproximadamente entre seis y ocho semanas después; un grupo recibe el tratamiento únicamente por vía intravenosa, mientras que otro combina las vías intravenosa e intraperitoneal. La vía intraperitoneal busca acercar el tratamiento a los lugares de diseminación en la cavidad abdominal habituales en el cáncer de ovario.
Otra característica del diseño es que no exige una linfodepleción mediante quimioterapia antes de la infusión. Este acondicionamiento suele utilizarse para reducir las células inmunitarias que ya tiene la paciente y crear espacio para los linfocitos CAR T que se infunden; omitir este paso permite evitar la exposición a la quimioterapia asociada a dicho acondicionamiento. Sin embargo, los efectos secundarios de la propia terapia celular y su tolerabilidad global todavía deben confirmarse con datos en humanos.
Según la información del NCI, el estudio aumentará progresivamente la dosis y evaluará principalmente la seguridad, la tolerabilidad y la dosis máxima tolerada. También observará de forma preliminar la actividad antitumoral mediante los criterios RECIST 1.1 e iRECIST, con un seguimiento previsto de hasta 15 años. Por tanto, GB-5267 ha superado el umbral de entrada a la evaluación en humanos; los resultados posteriores aún deben responder si puede controlar los tumores, cuánto tiempo puede mantenerse su efecto y si las células pueden expandirse suficientemente al omitir la linfodepleción.