Investigación del cáncer · global
La IA examina 9 millones de compuestos: una estrategia de doble diana intenta desmantelar el «escudo fibroso» del cáncer de páncreas
El equipo de investigación identificó una pequeña molécula candidata capaz de intervenir simultáneamente sobre SMO y c-MET, que mostró actividad en un modelo tridimensional compuesto por células cancerosas humanas y fibroblastos; sin embargo, los resultados siguen limitados a una fase in vitro sin revisión por pares.
El cáncer de páncreas es difícil de tratar no solo por la resistencia de las propias células cancerosas. La densa matriz fibrótica que rodea el tumor también actúa como un escudo: dificulta la entrada de los fármacos y favorece el crecimiento tumoral mediante señales celulares. Un estudio reciente intenta atacar simultáneamente las células cancerosas y este entorno protector con una sola molécula pequeña, planteando una estrategia de diseño alternativa a las terapias dirigidas a una única vía, cuyos resultados han sido limitados en el pasado.
El equipo de investigación combinó la plataforma de aprendizaje automático PyRMD con acoplamiento molecular para buscar, entre más de 9 millones de compuestos, estructuras capaces de actuar simultáneamente sobre el receptor Smoothened SMO y la tirosina quinasa receptora c-MET. Finalmente seleccionó un candidato denominado «compuesto 21». En este caso, la IA se utilizó principalmente para acotar el espacio de búsqueda química y predecir la unión molecular, no para demostrar directamente que el fármaco sea eficaz en seres humanos.
Las dos dianas corresponden a distintas líneas de defensa del adenocarcinoma ductal pancreático. SMO participa en la señalización Hedgehog y en la actividad de los fibroblastos asociados al cáncer; c-MET, por su parte, recibe señales del factor de crecimiento de hepatocitos y puede favorecer la supervivencia, la migración y la resistencia farmacológica de las células cancerosas. La inhibición aislada del estroma tumoral puede alterar la composición de los fibroblastos y, paradójicamente, liberar señales proinflamatorias; los investigadores esperan que la supresión simultánea de c-MET bloquee la vía mediante la cual las células cancerosas aprovechan esta respuesta compensatoria.
Los experimentos bioquímicos y celulares mostraron que el compuesto 21 puede unirse a SMO, inhibir su señalización GLI descendente e inhibir la quinasa c-MET. Los investigadores también observaron una reducción de la proteína c-MET a través del sistema ubiquitina-proteasoma, lo que implica que su acción quizá no se limite a bloquear temporalmente la actividad enzimática, sino que también podría eliminar un nodo de señalización de la superficie de las células cancerosas.
El equipo creó además un modelo tridimensional de cocultivo con células de cáncer de páncreas MIAPaCa-2 y fibroblastos humanos asociados al cáncer. En este modelo, el efecto citotóxico del compuesto 21 fue superior al del tratamiento combinado con el inhibidor de SMO sonidegib y el inhibidor de c-MET PHA-665752. Esta comparación respalda el concepto de un mecanismo de acción dual, pero todavía no equivale a una reducción tumoral en animales y mucho menos permite inferir un beneficio de supervivencia para los pacientes.
Actualmente, el estudio se basa principalmente en una sola línea celular cancerosa y en modelos in vitro, y el artículo sigue siendo una prepublicación sin revisión por pares. Aún deben completarse los datos sobre la farmacocinética, la disponibilidad oral, la toxicidad en tejidos normales, la selectividad por las dianas y el efecto antitumoral en animales del candidato. Para avanzar hacia la práctica clínica, los investigadores también deberán demostrar que la acción sobre ambas dianas puede mantener la eficacia en un entorno inmunitario complejo y que no tendrá un coste de seguridad excesivo debido a la interferencia con la señalización normal de Hedgehog o c-MET.