الذكاء الاصطناعي قادر على تصميم أجسام مضادة فائقة القوة، لكنه قد لا ينجح في اختيار الجيد منها: اختبار أعمى لـ511 مشاركة يكشف قدراته الحقيقية

يمكن لنماذج توليد الأجسام المضادة اقتراح آلاف تسلسلات الأحماض الأمينية التي تبدو واعدة، لكن السؤال الحاسم فعليًا في تطوير الأدوية هو: كم منها يستطيع الارتباط بالهدف بإحكام داخل المختبر، مع الحفاظ في الوقت نفسه على الثبات، وانخفاض التكتل، وقابلية التصنيع؟ كشف اختبار أعمى استشرافي نُشر في مجلة 《Nature Biotechnology》، وللمرة الأولى عبر عملية تجريبية موحدة وواسعة النطاق، حجم هذه الفجوة: فقد أصبح الذكاء الاصطناعي قادرًا على إنتاج أجسام مضادة شديدة القوة في ظروف محددة، لكنه لم يتحول بعد إلى آلة لاكتشاف الأجسام المضادة تصلح لجميع مراحل العملية.

تلقى تحدي AIntibody ما مجموعه 511 تصميمًا أو تنبؤًا قدمتها 29 جهة أكاديمية ودوائية وتقنية ومن شركات التكنولوجيا الحيوية. وعالج المشاركون ثلاث فئات من المهام: تحسين ألفة الأجسام المضادة استنادًا إلى بيانات فحص موجودة، والعثور على أفضل تسلسل ضمن مجموعة مرشحين تتشابه في منطقة CDR3 للسلسلة الثقيلة، وتصميم توليفات CDR جديدة لم تظهر في قاعدة البيانات الأصلية. استخدم الاختبار الأول نطاق ارتباط المستقبل من بروتين الشوكة لفيروس SARS-CoV-2 بوصفه المستضد، ثم صُنعت جميع التسلسلات المرشحة على هيئة أجسام مضادة كاملة من نوع IgG، بدلًا من أن تبقى مجرد درجات تقييم حاسوبية.

ظهرت أبرز النتائج في مهمة «إنضاج الألفة»: فعندما حصل النموذج على بيانات تسلسل أعلى جودة وأقرب إلى تلك المستخدمة في عمليات التطوير الفعلية، تمكن من تعديل أجسام مضادة موجودة بفاعلية. وفازت طريقة AuraBind التابعة لـAureka في هذه المهمة؛ وبوجه عام، أنتجت عدة فرق أجسامًا مضادة ذات ثابت تفكك يقل عن 100 بيكومول، واجتازت في الوقت نفسه عتبات قابلية التطوير. ويشير ذلك إلى أن الذكاء الاصطناعي قد يتيح تقليص نطاق المرشحين الذين يلزم تصنيعهم واختبارهم، بما يساعد الباحثين على العثور بسرعة أكبر على المتغيرات الجديرة بالمضي قدمًا.

لكن هذه الأفضلية تلاشت سريعًا في مهمة «اختيار الأفضل من بين مجموعة مرشحين». فباستثناء طريقة واحدة طورها فريق من جامعة واشنطن، كان أداء جميع استراتيجيات الذكاء الاصطناعي الأخرى في العثور على أجسام مضادة عالية الألفة أدنى من الاختيار العشوائي؛ ومن بين جميع مشاركات الذكاء الاصطناعي، تفوقت نسبة تتراوح بين 9.8% و13.8% فقط على التسلسلات الضابطة في كل مجموعة، مقابل 39% عند الاختيار العشوائي. كما أن الطريقة الفائزة نفسها لم تتمكن عادةً من الحفاظ على أدائها عند تطبيقها على مجموعة تسلسلات أو مهمة أخرى.

أما التصاميم الخارجة عن مكتبة التسلسلات الموجودة، فقد أظهرت نتائج أكثر استقطابًا. إذ أنتجت طريقة Xencor التصميم الفائز في المسابقة بألفة بلغت 2.9 بيكومول، لكن فريق البحث أشار إلى أن هذا التسلسل يحمل عيبًا كبيرًا قد يمنعه من أن يصبح مرشحًا سريريًا. وفي هذه المهمة، لم ترتبط نحو 30.4% من المشاركات بالمستضد إطلاقًا، بينما تمكنت 16% أخرى من الارتباط لكنها لم تجتز تقييم قابلية التطوير؛ وقد تزامن عدد قليل من أفضل التصاميم مع عدد كبير من التسلسلات الفاشلة، ما يوضح أن تسجيل أداء قياسي عند الذروة لا يمثل قدرة المنصة على إنتاج نتائج مستقرة.

لم يقتصر هذا الاختبار الأعمى على قياس قوة الارتباط. فقد استخدم الباحثون رنين البلازمون السطحي وKinExA للتحقق من الألفة والترتيب، وفحصوا أيضًا الكارهية للماء، والتفاعل الذاتي، وتعدد التفاعلات، ودرجة حرارة الانصهار، ودرجة حرارة التكتل. وتعكس هذه المؤشرات احتمال تعرض الجسم المضاد لمشكلات أثناء التصنيع أو التخزين أو الاستخدام البشري، كما توضح لماذا لا يعني «الأشد ارتباطًا» بالضرورة «الأنسب للتحول إلى دواء». كذلك أتاحت فرق فائزة، من بينها Aureka وXencor، الشيفرات البرمجية أو مواد النماذج ذات الصلة علنًا، ما وفر أساسًا قابلًا للفحص لمقارنة الأساليب لاحقًا.

كانت حدود الدراسة واضحة أيضًا: فقد تمحورت جميع المهام حول مستضد واحد تتوافر عنه بالفعل كميات كبيرة من البيانات البنيوية وبيانات التسلسلات، بل كانت البيانات المقدمة أغنى مما يتاح عادةً في المرحلة المناظرة من عملية الاكتشاف؛ كما شارك التحالف المنظم في نشر النتائج، واعتمد الاختبار الأعمى أساسًا على إجراءات تنظيمية، لا على عزل مستقل وكامل للمعلومات. ولذلك، تبدو هذه النتائج أقرب إلى الحد الأعلى لقدرات التقنية الحالية في ظل ظروف مواتية. لقد وجد تصميم الأجسام المضادة بالذكاء الاصطناعي مواضع يمكن استخدامه فيها، لكن تحوله إلى أداة عامة موثوقة لا يزال يتطلب تكرار الاختبارات العمياء عبر مستضدات وبيئات بيانات مختلفة، إلى جانب كميات أكبر وأكثر تنوعًا من البيانات التجريبية المتعلقة بالألفة وقابلية التطوير.