La promesa de dosis bajas choca con el riesgo inmunitario de los AAV: un participante muere en el primer ensayo en humanos de edición genética para la DMD

Una terapia de edición genética para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), concebida con la esperanza de lograr un efecto duradero mediante una dosis viral más baja, ha vuelto a tropezar con uno de los límites de seguridad más difíciles de la administración sistémica mediante AAV. HuidaGene Therapeutics confirmó que un participante del grupo de dosis alta del primer ensayo en humanos de HG302 murió tras recibir el tratamiento en agosto de 2025; la empresa no hizo público el caso hasta agosto de 2026.

Según la investigación de la empresa, tras la administración sistémica de una dosis alta de un vector de virus adenoasociado (AAV), el participante presentó una activación grave del complemento y de citocinas, que evolucionó a síndrome de dificultad respiratoria aguda. La empresa afirmó haber integrado análisis de laboratorio, inmunológicos, patológicos y de autopsia, y haber enviado los resultados completos para revisión por pares en enero de 2026; hasta la publicación formal del artículo, sigue sin ser posible revisar de manera independiente la cronología del caso, la dosis, las intervenciones terapéuticas y la determinación de causalidad.

HG302 incorpora el sistema CRISPR-hfCas12Max de alta fidelidad en un único vector AAV y se dirige al sitio donante de empalme del exón 51 del gen DMD, con el objetivo de restaurar la expresión de distrofina mediante el salto de exón. Al iniciar el ensayo, HuidaGene sostuvo que este sistema podía realizar la edición con una dosis inferior a la de las terapias existentes con AAV para enfermedades musculares, lo que podría reducir los riesgos inmunitarios; esta muerte muestra que, cuando se incrementa la dosis, esa premisa todavía no cuenta con el respaldo de datos en humanos.

El estudio MUSCLE, con número de registro NCT06594094, es un estudio abierto, temprano de fase 1 y de escalamiento de dosis realizado en Shanghái, en el que se incluyó a un total de 4 niños de entre 4 y 8 años con DMD que aún podían caminar. La empresa señaló que el participante fallecido era el último previsto en el protocolo del ensayo. Los otros 3 no presentaron el mismo síndrome clínico grave y continúan en seguimiento a largo plazo; sin embargo, una muestra tan pequeña no permite determinar la incidencia de la reacción ni es suficiente para descartar riesgos tardíos con dosis más bajas.

La forma en que el ensayo llegó a la dosis alta se ha convertido en otra cuestión clave. Según una investigación de STAT, las señales de eficacia en los dos primeros participantes no fueron claras, pero posteriormente el equipo de investigación avanzó al grupo de dosis más alta. La información pública disponible actualmente no permite determinar los fundamentos de la decisión de escalamiento, incluidos los datos de seguridad acumulados en ese momento, el grado de recuperación de la distrofina y si la monitorización del complemento o de las citocinas era suficiente para proporcionar una alerta temprana.

El desfase en la divulgación de la información también ha intensificado las dudas. STAT informó que la empresa no emitió ningún comunicado de prensa durante un período de hasta 15 meses, en el que dejaron sus cargos el director ejecutivo y el director de tecnología; además, el estudio siguió inicialmente la vía de un ensayo iniciado por investigadores, que no requería una revisión previa por parte de la autoridad central china de regulación de medicamentos. HuidaGene, por su parte, afirmó que el hospital presentó informes iniciales y de seguimiento del caso ante los procedimientos de supervisión ética y de investigación dentro de los plazos aplicables. Ambas afirmaciones no son mutuamente excluyentes, pero ponen de relieve que notificar a las instancias internas de supervisión del hospital no es lo mismo que informar oportunamente a la comunidad de participantes y al público.

El caso de HG302 todavía no demuestra que todas las terapias de edición genética para la DMD o basadas en AAV conlleven el mismo riesgo. También queda pendiente que el artículo completo aclare si la reacción mortal estuvo impulsada principalmente por la dosis del vector, el estado inmunitario preexistente, el daño tisular o una combinación de múltiples factores. Sin embargo, en una terapia de administración única, irreversible y distribuida ampliamente por todo el organismo, las evaluaciones posteriores no pueden limitarse a preguntar si la edición puede realizarse con éxito: también deben determinar lo estrecha que es la ventana de dosis segura, qué biomarcadores pueden proporcionar una alerta temprana y con qué rapidez deben divulgarse, después de un acontecimiento grave, datos suficientes para permitir su evaluación externa.