وعد الجرعات المنخفضة يصطدم بمخاطر المناعة المرتبطة بـAAV: وفاة مشارك في أول تجربة بشرية لتحرير جينات DMD

كان الأمل مع علاج تحرير الجينات الموجّه إلى الحثل العضلي الدوشيني (DMD) هو تحقيق فعالية مستدامة باستخدام جرعة فيروسية أقل، لكنه اصطدم مجددًا بأصعب حدود السلامة في التوصيل الجهازي بواسطة AAV. وأكدت شركة هويدا جين ثيرابيوتكس (HuidaGene Therapeutics) أن مشاركًا في مجموعة الجرعة العالية ضمن أول تجربة بشرية لـHG302 توفي بعد تلقي العلاج في أغسطس 2025؛ ولم تكشف الشركة عن الواقعة حتى أغسطس 2026.

وفقًا لتحقيق الشركة، أصيب المشارك بتنشيط شديد للمتممة والسيتوكينات بعد الإعطاء الجهازي لجرعة عالية من ناقل الفيروس المرتبط بالغدة (AAV)، ثم تطورت حالته إلى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة. وقالت الشركة إنها دمجت التحليلات المخبرية والمناعية والمرضية ونتائج تشريح الجثة، وقدمت النتائج الكاملة إلى مراجعة الأقران في يناير 2026؛ وإلى أن تُنشر الورقة البحثية رسميًا، لا يزال من المتعذر على الأطراف الخارجية إجراء مراجعة مستقلة للتسلسل الزمني للواقعة والجرعة والتدخلات العلاجية وتحديد السببية.

يضع HG302 نظام CRISPR-hfCas12Max عالي الدقة داخل ناقل AAV واحد، ويستهدف موضع مانح التضفير في الإكسون 51 من جين DMD، في محاولة لاستعادة التعبير عن بروتين الديستروفين من خلال تخطي الإكسون. وعند إطلاق التجربة، كانت هويدا جين قد زعمت أن هذا النظام قادر على إنجاز التحرير بجرعة أدنى من الجرعات المستخدمة في علاجات أمراض العضلات القائمة على AAV، ما قد يقلل المخاطر المرتبطة بالمناعة؛ وتُظهر هذه الوفاة أن هذه الفرضية لم تكن مدعومة بعد ببيانات بشرية عند رفع الجرعة.

تحمل دراسة MUSCLE رقم التسجيل NCT06594094، وهي دراسة مفتوحة التسمية مبكرة من المرحلة الأولى لتصعيد الجرعات، أُجريت في شنغهاي وشملت ما مجموعه 4 فتيان مصابين بـDMD، تتراوح أعمارهم بين 4 و8 سنوات ولا يزالون قادرين على المشي. وقالت الشركة إن المتوفى كان آخر مشارك مقرر في بروتوكول التجربة الأصلي، وإن المشاركين الثلاثة الآخرين لم تظهر لديهم المتلازمة السريرية الشديدة نفسها، ولا يزالون حاليًا تحت المتابعة طويلة الأمد؛ غير أن عينة بهذا الحجم الصغير لا تسمح بتحديد معدل حدوث الاستجابة، كما أنها غير كافية لاستبعاد المخاطر المتأخرة للجرعات المنخفضة.

أصبحت كيفية وصول التجربة إلى الجرعة العالية سؤالًا محوريًا آخر. ووفقًا لتقرير استقصائي أعدته STAT، لم تكن إشارات الفعالية لدى أول مشاركين واضحة، ومع ذلك انتقل فريق البحث لاحقًا إلى مجموعة جرعة أعلى. ولا تكفي البيانات المتاحة علنًا حاليًا للحكم على الأساس الذي استند إليه قرار التصعيد، بما في ذلك بيانات السلامة المتراكمة آنذاك، ومدى استعادة بروتين الديستروفين، وما إذا كانت مراقبة المتممة أو السيتوكينات كافية لتوفير إنذار مبكر.

كما زاد الفارق الزمني في الإفصاح عن المعلومات من حدة المخاوف. وذكرت STAT أن الشركة لم تصدر بيانًا صحفيًا طوال فترة امتدت إلى 15 شهرًا، غادر خلالها الرئيس التنفيذي والرئيس التنفيذي للتكنولوجيا منصبيهما؛ كما اتبعت الدراسة في البداية مسار تجربة بدأها الباحثون، ولم تكن تستلزم مراجعة مسبقة من الهيئة المركزية الصينية لتنظيم الأدوية. في المقابل، قالت هويدا جين إن المستشفى قدم تقارير أولية ولاحقة عن الواقعة إلى إجراءات الرقابة الأخلاقية والبحثية ضمن المهل الزمنية المعمول بها. ولا يتعارض الأمران، لكنهما يبرزان أن الإبلاغ إلى جهات الرقابة داخل المستشفى ليس هو نفسه تقديم شرح في الوقت المناسب إلى مجتمع المشاركين والجمهور.

لا يمكن لواقعة HG302 حتى الآن أن تثبت أن جميع علاجات تحرير جينات DMD أو علاجات AAV تنطوي على المخاطر نفسها، كما لا يزال يتعين على الورقة البحثية الكاملة توضيح ما إذا كانت الاستجابة التي أدت إلى الوفاة ناجمة أساسًا عن جرعة الناقل أو الحالة المناعية السابقة أو تلف الأنسجة أو عن تضافر عوامل متعددة. لكن بالنسبة إلى علاج يُعطى مرة واحدة، وغير قابل للعكس، ويُوصل على نطاق واسع إلى أنحاء الجسم، لا يمكن للتقييمات اللاحقة أن تقتصر على السؤال عما إذا كان التحرير قد نجح؛ بل يجب أيضًا أن تجيب عن مدى ضيق نافذة الجرعة الآمنة، والمؤشرات الحيوية القادرة على توفير إنذار مبكر، ومدى السرعة التي ينبغي بها، بعد وقوع حدث خطير، نشر بيانات كافية لإخضاعها للتدقيق الخارجي.