Terapia génica · global
Una misma letra, dos órganos: las empresas de edición genética compiten por un tratamiento único para la AATD
Desde la corrección del ADN hasta la reescritura del ARN, varias empresas biotecnológicas están situando la deficiencia de alfa-1 antitripsina en la primera línea de la medicina genética; dos programas ya han obtenido autorización para realizar ensayos clínicos en Estados Unidos, pero la evidencia en humanos sigue siendo muy limitada.
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD) provoca dos tipos de daño simultáneamente: la proteína mal plegada queda retenida en el hígado, mientras que en la sangre escasea la proteína normal capaz de proteger los pulmones. Esta estructura patológica, caracterizada por acumulación en un extremo y carencia en el otro, convierte a la AATD en una diana ideal poco habitual para la edición genética: si se pudiera corregir el origen del problema en los hepatocitos, en teoría sería posible reducir al mismo tiempo la toxicidad hepática y restaurar las defensas pulmonares.
La competencia ya ha pasado del concepto tecnológico a la clínica. Empresas como Beam Therapeutics, Wave Life Sciences, Korro Bio, Tessera Therapeutics y YolTech Therapeutics exploran, respectivamente, la edición de bases del ADN, la reescritura genética de mayor alcance y la edición del ARN. Todas las vías intentan abordar variantes del gen SERPINA1, pero difieren en sus compromisos respecto a cuánto tiempo puede mantenerse el efecto, si es posible abarcar una proporción suficiente de hepatocitos y el riesgo de ediciones erróneas.
La AAT se produce normalmente en el hígado y, tras entrar en la sangre, inhibe la elastasa de los neutrófilos para evitar la degradación continua del tejido pulmonar. La variante Z grave y común hace que la AAT se pliegue de forma incorrecta y se acumule en los hepatocitos, lo que puede provocar inflamación y fibrosis; la escasez de AAT circulante, por su parte, aumenta la propensión de los pacientes a desarrollar enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfisema. Actualmente, los pacientes con afectación pulmonar pueden recibir periódicamente terapia de reemplazo por vía intravenosa, pero esta no corrige la causa genética ni elimina directamente la proteína anómala acumulada en el hígado.
En enero de 2026, Tessera obtuvo de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos la autorización de su solicitud de nuevo fármaco en investigación para el ensayo TSRA-196, además de la aprobación de un comité de ética australiano. Este primer ensayo multinacional en humanos, abierto y de fase I/II, administrará una única infusión intravenosa y evaluará la seguridad, la tolerabilidad, los niveles de expresión de AAT y los indicadores funcionales. La empresa afirma que se trata de la primera terapia de edición genómica in vivo mediante retrotranscripción guiada por diana autorizada para ensayos en humanos, pero la eficiencia real de la edición y sus efectos clínicos aún deberán determinarse con datos en humanos.
YolTech, que avanza con mayor rapidez, recibió en marzo autorización para iniciar el estudio multinacional de fase II/III YOLT-202. Esta terapia utiliza un editor de bases de adenina para intentar convertir la variante patogénica PiZ en el tipo PiM. La empresa indicó que, después de recibir un único tratamiento, los dos participantes de un estudio preliminar alcanzaron concentraciones de AAT superiores al umbral protector de 11 micromoles por litro; el participante que recibió la dosis de 45 miligramos superó los 20 micromoles, y más del 95 % de la AAT medida correspondía a M-AAT corregida.
Sin embargo, los resultados de estas dos personas solo pueden considerarse una señal temprana. Los datos fueron publicados por la empresa y la muestra es extremadamente pequeña, por lo que todavía no bastan para determinar si la eficacia podrá mantenerse a largo plazo ni permiten descartar reacciones adversas infrecuentes, ediciones fuera del objetivo, respuestas inmunitarias o riesgos relacionados con el hígado. Aunque la concentración y la función de la AAT son biomarcadores importantes, en última instancia aún deberá demostrarse que el tratamiento puede reducir el deterioro de la función pulmonar, la fibrosis hepática y otros acontecimientos clínicos.
La AATD atrae a varias empresas no solo porque las variantes graves más comunes están relativamente bien definidas, sino también porque las herramientas de edición pueden administrarse directamente al hígado mediante nanopartículas lipídicas y porque la eficacia puede medirse con rapidez a través de la AAT presente en la sangre. El próximo foco de la competencia no será únicamente quién corrija primero esa letra, sino quién logre, con un solo tratamiento, proteger tanto los pulmones como el hígado durante años de seguimiento y reducir hasta un nivel aceptable los riesgos asociados a la reescritura permanente de los genes.