الحرف نفسه، عضوان مختلفان: شركات تحرير الجينات تتنافس على علاج لمرة واحدة لنقص ألفا-1 أنتي تريبسين

يُحدث نقص ألفا-1 أنتي تريبسين (AATD) نوعين من الضرر في آن واحد: إذ تبقى البروتينات سيئة الطي عالقة في الكبد، في حين لا تتوافر في الدم كمية كافية من البروتين الطبيعي القادر على حماية الرئتين. وهذه البنية المرضية، القائمة على التراكم من جهة والنقص من جهة أخرى، تجعل AATD هدفًا مثاليًا نادرًا لتحرير الجينات؛ فإذا أمكن تصحيح مصدر الخلل في خلايا الكبد، فقد يكون من الممكن نظريًا تخفيف السمية الكبدية واستعادة خط الدفاع الرئوي في الوقت نفسه.

انتقلت المنافسة من المفاهيم التقنية إلى العيادة. وتستكشف شركات من بينها Beam Therapeutics وWave Life Sciences وKorro Bio وTessera Therapeutics وYolTech Therapeutics، كل على حدة، تحرير قواعد DNA، وإعادة كتابة الجينات على نطاق أوسع، وتحرير RNA. وتسعى جميع هذه المسارات إلى معالجة المتغيرات في جين SERPINA1، لكنها تنطوي على مقايضات مختلفة فيما يتعلق بمدة استمرار التأثير، وإمكان الوصول إلى نسبة كافية من خلايا الكبد، ومخاطر التحرير الخاطئ.

يُنتَج AAT عادةً في الكبد، وبعد دخوله مجرى الدم يثبط إنزيم إيلاستاز العدلات، ما يحول دون التحلل المستمر لأنسجة الرئة. ويتسبب المتغير Z الشديد والشائع في سوء طي AAT وتجمعه داخل خلايا الكبد، ما قد يؤدي إلى الالتهاب والتليف؛ أما نقص AAT في الدورة الدموية فيجعل المرضى أكثر عرضة للإصابة بمرض الانسداد الرئوي المزمن وانتفاخ الرئة. ويمكن حاليًا للمرضى المصابين بأعراض رئوية تلقي علاج تعويضي دوري عبر الوريد، لكنه لا يصحح السبب الوراثي ولا يزيل مباشرةً البروتين غير الطبيعي المتراكم في الكبد.

في يناير 2026، حصلت Tessera على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على طلب الدواء التجريبي الخاص بتجربة TSRA-196، كما حصلت على تصريح لجنة الأخلاقيات في أستراليا. وستُجرى هذه التجربة متعددة الدول، المفتوحة التسمية، من المرحلتين الأولى/الثانية، وهي أول تجربة على البشر، عبر إعطاء حقنة وريدية واحدة، مع متابعة السلامة وقابلية التحمل ومستوى التعبير عن AAT ومؤشرات وظيفته. وتقول الشركة إن هذا أول علاج لتحرير الجينوم داخل الجسم بتقنية النسخ العكسي الموجّه نحو الهدف يُسمح له بدخول التجارب البشرية، لكن كفاءة التحرير الفعلية وتأثيره السريري لا يزالان ينتظران إجابة البيانات البشرية.

أما YolTech، التي حققت تقدمًا أسرع، فقد حصلت في مارس على تصريح لبدء دراسة YOLT-202 متعددة الدول من المرحلتين الثانية/الثالثة. ويستخدم هذا العلاج محرر قواعد الأدينين في محاولة لتحويل المتغير PiZ المسبب للمرض إلى النمط PiM. وقالت الشركة إنه بعد تلقي مشاركين اثنين في دراسة أولية علاجًا واحدًا، تجاوز تركيز AAT لدى كليهما عتبة الحماية البالغة 11 ميكرومولًا لكل لتر؛ ولدى المشارك الذي تلقى جرعة 45 ملليغرامًا، تجاوز التركيز 20 ميكرومولًا، وكان أكثر من 95% من AAT المقاس من نوع M-AAT المصحح.

ومع ذلك، لا يمكن اعتبار نتائج هذين الشخصين سوى إشارة مبكرة. فقد أعلنت الشركة البيانات، وحجم العينة بالغ الصغر، ولا تكفي النتائج بعد لتحديد ما إذا كانت الفاعلية ستستمر على المدى الطويل، كما لا يمكنها استبعاد التفاعلات الضارة النادرة أو التحرير خارج الهدف أو الاستجابات المناعية أو المخاطر المرتبطة بالكبد. ومع أن تركيز AAT ووظيفة البروتين يُعدّان مؤشرين حيويين مهمين، فلا بد في نهاية المطاف من إثبات أن العلاج يقلل تدهور وظائف الرئة وتليف الكبد وغيرهما من الأحداث السريرية.

لا يجذب AATD شركات عديدة لأن المتغير الشديد الشائع محدد بوضوح نسبيًا فحسب، بل أيضًا لأن أدوات التحرير يمكن إيصالها مباشرةً إلى الكبد باستخدام الجسيمات النانوية الدهنية، ولأن الفاعلية يمكن قياسها سريعًا عبر AAT الموجود في الدم. ولن يقتصر محور المنافسة المقبل على تحديد مَن سيكون أول من يصحح ذلك الحرف الواحد، بل مَن يستطيع، بعلاج واحد وعلى مدى سنوات من المتابعة، حماية الرئتين والكبد معًا، وخفض المخاطر المصاحبة لإعادة كتابة الجينات بصورة دائمة إلى مستوى مقبول.