تصويت 9 مقابل 3 يعتبر أدلة الفعالية غير كافية، وانتكاسة للعلاج الخلوي deramiocel لمرض DMD أمام FDA

بالنسبة إلى مرضى الحثل العضلي الدوشيني، يُعد اعتلال عضلة القلب أحد أثقل التهديدات في المراحل المتأخرة من المرض، مع غياب علاجات ثبت أنها تبطئ تدهور وظائف القلب. حاولت Capricor Therapeutics سد هذه الفجوة بعلاج خلوي خيفي، لكن لجنة خبراء إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) خلصت في 29 يوليو، بأغلبية 9 أصوات مقابل 3، إلى أن الشركة لم تقدم بعد أدلة كافية على فعالية deramiocel.

تناول التصويت طلب ترخيص المستحضر البيولوجي BLA 125842. يُصنع Deramiocel من خلايا مشتقة من الكرات القلبية تُزرع من أنسجة قلب متبرع، ويفترض المطور أنه قد يعالج اعتلال عضلة القلب المرتبط بالحثل العضلي الدوشيني من خلال تأثيرات مضادة للالتهاب والتليف ومعدلة للمناعة. توصية اللجنة غير ملزمة قانونًا، ويظل القرار النهائي بيد FDA؛ ويوافق التاريخ المستهدف الحالي للمراجعة 22 أغسطس.

لا يتمحور الخلاف حول رقم واحد، بل حول أي مجموعة من التحليلات تمثل على نحو كافٍ تجربة المرحلة الثالثة HOPE-3. شملت الدراسة 106 مرضى ذكور لا تقل أعمارهم عن 10 سنوات، وكان معظمهم قد فقدوا القدرة على المشي، وتلقى المشاركون deramiocel أو دواءً وهميًا مرة كل ثلاثة أشهر على مدى 12 شهرًا. وبعد أن حللت FDA البيانات وفق المنهج الأقدم المحدد مسبقًا، خلصت إلى أن المقياسين الأساسيين، مقياس وظائف الأطراف العلوية PUL 2.0 والكسر القذفي للبطين الأيسر، لم يبلغا الدلالة الإحصائية، كما لم تُظهر نقاط النهاية الثانوية الأخرى إشارة متسقة إلى الفعالية.

في المقابل، قالت Capricor إن النسخة النهائية من خطة التحليل الإحصائي SAP 3.0 اكتملت قبل كشف تعمية البيانات؛ ووفقًا لهذا المنهج، حققت نتائج PUL 2.0 دلالة إحصائية، كما قدمت بيانات وظائف القلب دعمًا إضافيًا. وذكرت الشركة أيضًا أن SAP 1.1 التي استخدمتها FDA لم تكن سوى مسودة داخلية غير مكتملة، فقدت صلاحيتها لاحقًا بعد إضافة مجموعة جديدة إلى التجربة. وتمثلت مخاوف FDA في أن تغيّر نسخ التحليل ترافق مع تعديلات في تعريف نقاط النهاية، ومعالجة البيانات المفقودة، والأساليب الإحصائية، ما أدى إلى تقلبات كبيرة في حجم التأثير ودلالته وجعل من الصعب إثبات متانة النتائج.

أضافت بيانات السلامة بُعدًا آخر إلى هذا الخلاف الإحصائي. ففي HOPE-3، تعرض 22 مشاركًا، أي نحو 42%، في مجموعة deramiocel لتفاعلات تحسسية، مقارنة بـ8 مشاركين، أي نحو 15%، في مجموعة الدواء الوهمي. ورأت FDA أن الاختلاف الواضح في أنماط التفاعلات الضارة بين المجموعتين ربما مكّن المرضى أو الباحثين من تخمين المجموعة العلاجية، مسببًا «كشفًا وظيفيًا للتعمية»؛ وتُضعف هذه الإمكانية موثوقية النتائج بصورة خاصة عندما لا تُعدّل بعض خطط التحليل إلا بعد انتهاء مرحلة التوزيع العشوائي مزدوجة التعمية.

كذلك، لم تتمكن دراسة HOPE-2 المبكرة من تزويد الطلب بالأدلة التأكيدية التي طلبتها FDA. وأشار المراجعون إلى أن الدراسة لم تثبت تحسن وظائف العضلات الهيكلية أو القلب، كما سبق أن تلقى الطلب خطاب رد كامل بسبب عدم كفاية أدلة الفعالية والتقييم غير المواتي لنسبة المنافع إلى المخاطر. ولا يحسم تصويت 9 مقابل 3 الآن مصير deramiocel بصورة مباشرة، لكنه يوضح أن غالبية أعضاء اللجنة لا يرون أن النتائج ذات الدلالة التي لم تكن محددة مسبقًا في الخطة الأصلية تكفي لتجاوز عتبة الأدلة المطلوبة للموافقة.