La insuficiencia cardíaca vista desde los interruptores genéticos: 750.000 células revelan una red reguladora fuera de control

La insuficiencia cardíaca no es el resultado del fallo de un único gen ni de un solo tipo de célula. A medida que el miocardio pierde gradualmente su capacidad de bombear sangre, también cambia el equilibrio entre cardiomiocitos, fibroblastos y células inmunitarias. Un nuevo estudio publicado en «Science» intentó reconstruir, desde el nivel que controla los interruptores genéticos, este proceso de desregulación que afecta a todo el tejido cardíaco.

El equipo de investigación analizó las cuatro cavidades cardíacas de 36 personas con y sin insuficiencia cardíaca e integró las características moleculares unicelulares, la accesibilidad del DNA y la estructura tridimensional de la cromatina de más de 750.000 células, con lo que identificó 12 tipos principales de células cardíacas. En comparación con los corazones sin insuficiencia, en los tejidos afectados aumentaron los fibroblastos y las células inmunitarias, mientras que disminuyó la proporción de cardiomiocitos, lo que mostró una interacción entre la remodelación tisular y la respuesta inflamatoria.

Los cambios no se limitaron al número de células. El estudio mostró que, en los corazones con insuficiencia, cambió la expresión de más de 10.000 genes y también difirió la accesibilidad de más de 50.000 regiones del DNA, de forma especialmente marcada en cardiomiocitos y fibroblastos. Que una región del DNA esté abierta o no influye en la posibilidad de que las proteínas reguladoras accedan a los interruptores genéticos; por tanto, estas diferencias ayudan a rastrear qué programas reguladores podrían activarse o desactivarse en la enfermedad.

Otro uso de este atlas consiste en proporcionar una referencia biológica para los estudios de asociación del genoma completo. Muchas variantes genéticas relacionadas con las enfermedades cardiovasculares se encuentran en regiones que no codifican proteínas directamente, y antes era difícil determinar a qué gen afectaban. El equipo descubrió que las variantes de riesgo de enfermedad se concentran en regiones reguladoras de células específicas y que podrían actuar sobre genes candidatos mediante contactos del DNA a larga distancia, lo que permite vincular las «coordenadas de riesgo» con células, genes y vías más concretos.

Este tipo de conexión puede ayudar a los investigadores a reducir el ámbito de búsqueda de dianas farmacológicas, pero el atlas por sí solo todavía no constituye evidencia terapéutica. El estudio muestra principalmente asociaciones e indicios reguladores en tejidos afectados por la enfermedad, y aún no es posible determinar la causalidad únicamente a partir de la expresión génica o de los cambios en la cromatina. Además, la muestra fue de solo 36 personas; todavía deben realizarse estudios de mayor escala para comprobar si los resultados abarcan diferencias en las causas, la evolución de la enfermedad, los antecedentes terapéuticos y las poblaciones.

Los investigadores también publicaron el código y los paquetes de datos que permiten reproducir los resultados del análisis, lo que proporciona una base para examinar posteriormente las vías candidatas. Antes de avanzar realmente hacia un tratamiento de precisión, todavía será necesario confirmar mediante experimentos funcionales qué nodos reguladores impulsan la evolución de la enfermedad y evaluar si intervenir en células específicas afecta a otras funciones esenciales del corazón. La información del estudio también revela los conflictos de intereses de los autores y una solicitud de patente presentada por los investigadores y la Universidad de California en San Diego, factores que también deben tenerse en cuenta al interpretar su posible valor traslacional.