Un fármaco triple agonista de hormonas intestinales supera dos ensayos de fase 3, con una notable pérdida de peso pero sin respuestas claras sobre la protección cardiovascular

La competencia entre los fármacos contra la obesidad está pasando de «cuánto peso pueden reducir» a una pregunta más difícil: en pacientes con diabetes tipo 2 o enfermedad cardiovascular preexistente, ¿puede una pérdida de peso significativa mejorar al mismo tiempo los resultados de salud a largo plazo? Lilly anunció los resultados preliminares de dos ensayos fundamentales de fase 3. Retatrutide, un fármaco experimental inyectable de administración semanal, alcanzó el criterio principal de valoración de pérdida de peso en adultos de ambos grupos de alto riesgo, completando así los datos clínicos esenciales que la empresa prevé utilizar para las solicitudes regulatorias mundiales.

TRIUMPH-2 incluyó a 1.152 adultos con diabetes tipo 2 y obesidad o sobrepeso, asignados aleatoriamente a recibir 4, 9 o 12 mg de retatrutide, o placebo. Tras 80 semanas de tratamiento, el peso corporal medio disminuyó un 12,7%, un 19,1% y un 20,8%, respectivamente, en los tres grupos de dosis, frente a un 4,0% en el grupo placebo; la hemoglobina glucosilada disminuyó en promedio hasta 1,6 puntos porcentuales. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov con el identificador NCT05929079, cuenta con un diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, e incluye un subgrupo de participantes con apnea obstructiva del sueño.

El otro ensayo, TRIUMPH-3, se llevó a cabo en 1.949 adultos con un índice de masa corporal de al menos 35 y antecedentes de enfermedad cardiovascular, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica; los participantes podían tener o no diabetes tipo 2. A las 80 semanas, la pérdida de peso media fue del 21,6% y el 22,6% en los grupos de 9 y 12 mg, respectivamente, frente al 3,2% en el grupo placebo. El ensayo está registrado con el identificador NCT05882045 y compara retatrutide con placebo, con el objetivo no solo de medir los cambios de peso, sino también de evaluar la seguridad y los eventos cardiovasculares en esta población vulnerable.

Retatrutide activa simultáneamente los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón mediante una sola molécula, con el propósito de integrar en un único tratamiento múltiples vías relacionadas con el apetito, la glucemia y el metabolismo energético. En el grupo que recibió la dosis más alta de TRIUMPH-3 también se observaron mejoras en los triglicéridos, el colesterol no ligado a lipoproteínas de alta densidad, la presión arterial sistólica, la circunferencia de la cintura y la proteína C reactiva de alta sensibilidad; sin embargo, los cambios en estos indicadores de riesgo no equivalen directamente a una reducción comprobada de los infartos de miocardio o los accidentes cerebrovasculares.

La verdadera reserva se encuentra precisamente en los resultados cardiovasculares. En ambos grupos se produjeron menos eventos cardiovasculares adversos mayores de lo esperado: el cociente de riesgos fue de 0,82 para el criterio de valoración compuesto más amplio de cinco componentes, con un intervalo de confianza del 95% de 0,55 a 1,22; para el criterio más estricto de tres componentes —muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular—, el cociente de riesgos fue de 1,12, con un intervalo de confianza de 0,64 a 1,96. Ambos intervalos atraviesan el umbral de ausencia de diferencias, por lo que no permiten demostrar que retatrutide proteja el corazón ni descartar un posible riesgo; en consecuencia, no es apropiado inferir beneficios cardiovasculares a partir de la magnitud de la pérdida de peso.

El perfil de seguridad estuvo dominado por reacciones gastrointestinales, como diarrea, náuseas, estreñimiento, disminución del apetito y vómitos. En TRIUMPH-3, las tasas de abandono del tratamiento por eventos adversos fueron del 9,8% y el 13,5% en los grupos de 9 y 12 mg, respectivamente, por encima del 4,8% observado con placebo. Los datos divulgados hasta ahora siguen siendo resultados preliminares de la empresa, y los resultados completos aún deben someterse al escrutinio de congresos médicos, artículos revisados por pares y evaluaciones regulatorias; hasta su actualización más reciente, las páginas de registro de los ensayos tampoco habían publicado resultados formales. Lilly señaló que está finalizando los datos de química, fabricación y control de calidad, y que prevé presentar una solicitud de licencia para productos biológicos ante la FDA de Estados Unidos en el primer trimestre de 2027.