Surgen pistas genéticas sobre la fibromialgia: datos de 2,5 millones de personas apuntan al cerebro y las células nerviosas

La fibromialgia provoca dolor generalizado, fatiga y trastornos del sueño, pero desde hace mucho tiempo los pacientes se enfrentan a la dificultad de explicar sus causas y a que sus síntomas sean fácilmente minimizados. Ahora, un amplio estudio genético que abarca a más de 2,5 millones de personas orienta las pistas con mayor claridad hacia el sistema nervioso central: no se trata solo de diferencias subjetivas en la percepción del dolor, sino que existe una base genética y neurobiológica identificable.

El estudio, publicado en *Nature Medicine*, integró 11 cohortes y biobancos e incluyó a 2.563.755 personas, de las cuales 54.629 habían sido diagnosticadas con fibromialgia. Un análisis de asociación del genoma completo entre distintas poblaciones identificó 26 regiones de riesgo independientes entre sí que alcanzaron el umbral de significación de todo el genoma. Estas variantes no son «genes causantes» que determinen por sí solos la enfermedad, sino que cada una modifica ligeramente la probabilidad de desarrollarla y, en conjunto, conforman una susceptibilidad genética compleja.

La señal más fuerte procedía de una variante codificante común de HTT, asociada con un aumento aproximado del 9 % en el riesgo de fibromialgia. HTT también es un gen clave en la enfermedad de Huntington, pero ambas condiciones no deben confundirse: la variante identificada en este estudio es distinta de la rara expansión de secuencias repetidas que causa la enfermedad de Huntington, y la investigación tampoco mostró que, por ello, los pacientes con fibromialgia vayan a desarrollar esa enfermedad neurodegenerativa.

Otra región de riesgo dirigió la atención hacia GPR52. Este receptor, presente principalmente en el cerebro, puede regular HTT y ya se considera una diana farmacológica experimental para la enfermedad de Huntington. El estudio también señaló CELF4, relacionado con la función neuronal, así como los genes candidatos DCC, DRD2/NCAM1 y MDGA2. Estos resultados ofrecen un punto de partida para la reutilización de fármacos y la investigación de nuevas terapias, pero una asociación genética todavía no demuestra que inhibir o potenciar una determinada diana pueda aliviar la fibromialgia, ni significa que ya exista un tratamiento disponible.

El equipo investigador comparó además datos de tejidos humanos con un atlas unicelular de alrededor de 20 millones de células de ratón y observó que el enriquecimiento de la heredabilidad se concentraba en regiones cerebrales y células nerviosas, en lugar de estar ampliamente distribuido por otros tejidos. La fibromialgia también mostró una elevada correlación genética con el dolor lumbar, el trastorno de estrés postraumático y el síndrome del intestino irritable, con coeficientes de correlación superiores a 0,7 en todos los casos, lo que sugiere que estas enfermedades, que con frecuencia aparecen simultáneamente, podrían compartir algunos mecanismos de regulación del dolor y del sistema nervioso.

Otro resultado aparentemente contradictorio surgió del análisis por sexo. Casi el 88 % de los casos del estudio correspondía a mujeres, en consonancia con el hecho de que, en la práctica clínica, se diagnostica a muchas más mujeres que hombres. Sin embargo, con la capacidad estadística disponible, la arquitectura genética general fue casi idéntica en ambos sexos. Por tanto, la diferencia en los diagnósticos no tiene por qué deberse a variantes comunes de riesgo específicas de cada sexo y también podría involucrar hormonas, exposiciones ambientales, acontecimientos vitales o sesgos en la identificación médica.

Este mapa genético no puede utilizarse actualmente para confirmar un diagnóstico. La puntuación de riesgo poligénico desarrollada por el estudio tuvo una capacidad de discriminación limitada entre los participantes de ascendencia europea, con un área bajo la curva de solo 0,59, que descendió a 0,55 en las poblaciones de ascendencia sudasiática y africana. Además, cerca del 90 % de los casos tenía ascendencia europea y su definición dependía principalmente de códigos ICD presentes en los historiales médicos, por lo que podrían haberse omitido personas sin diagnosticar e incluido otras que no cumplían por completo los criterios clínicos. El verdadero siguiente paso consiste en reproducir los resultados en más poblaciones y con fenotipos clínicos más precisos, y después aclarar mediante experimentos funcionales cómo estos genes modifican el procesamiento del dolor y qué pistas pueden traducirse realmente en tratamientos.