La brecha genética sigue abierta, pero las neuronas encuentran otra vía: un antioxidante modifica el desarrollo cerebral en ratones con deleción 22q11.2

Tras la desaparición de un segmento cromosómico, el tratamiento no tiene por qué limitarse a intentar reponer los genes originales. Un nuevo estudio con ratones como modelo del síndrome de deleción 22q11.2 muestra que el antioxidante N-acetilcisteína (NAC) puede hacer que las neuronas en desarrollo sigan otra vía molecular y mejorar el crecimiento celular, las conexiones neuronales y el desempeño relacionado con la cognición, aun cuando la brecha genética permanece.

La deleción 22q11.2 reduce simultáneamente la dosis de múltiples genes, es uno de los factores de riesgo genético conocidos más importantes para la esquizofrenia y también está relacionada con el autismo y diversos problemas cognitivos y del desarrollo. El equipo de investigación se centró en las neuronas de proyección de las capas 2 y 3 de la corteza cerebral. Estas células conectan distintas regiones corticales y, en los ratones LgDel con la deleción, son vulnerables a la disfunción mitocondrial y al estrés oxidativo, lo que limita el crecimiento de axones y dendritas.

Los investigadores administraron NAC tanto a neuronas cultivadas como a ratones vivos. Los métodos experimentales más detallados indican que en el cultivo celular se utilizó una concentración de 1 milimolar; en los experimentos in vivo, se añadieron 900 miligramos de NAC por litro al agua de bebida desde el día 14 de gestación de las madres. Las crías continuaron recibiendo el tratamiento después del nacimiento hasta la toma de muestras en el día 6 posnatal. El tratamiento mejoró el estado de las mitocondrias, el crecimiento dendrítico y las conexiones neuronales, y estuvo acompañado de una mejora del desempeño conductual dependiente de los circuitos corticales correspondientes.

El aspecto clave no es que las neuronas recuperaran su estado original. El análisis transcriptómico mostró que la NAC no restableció los niveles de expresión de los genes eliminados ni devolvió de forma generalizada sus dianas posteriores a los niveles de tipo silvestre; la distribución del crecimiento neuronal tampoco recuperó por completo la normalidad. Por el contrario, el tratamiento activó otro conjunto de genes relacionados con la defensa antioxidante, el crecimiento de las prolongaciones neuronales y la regulación celular, generando un estado distinto del de las células normales, pero con una mejora funcional.

Este resultado plantea otro enfoque terapéutico para las enfermedades complejas y hereditarias del neurodesarrollo: si la región eliminada comprende decenas de genes, repararlos uno por uno quizá no sea viable. Reducir el estrés celular común y movilizar redes génicas compensatorias podría facilitar la preservación de la función de los circuitos neuronales. Sin embargo, las respuestas transcripcionales a la NAC difirieron considerablemente entre las células en cultivo y la corteza de los ratones después del nacimiento, lo que indica que los mecanismos identificados en sistemas celulares simplificados no pueden considerarse directamente como su modo de acción en el cerebro vivo.

Por ahora, las pruebas siguen limitadas a células cultivadas y modelos murinos. Además, el tratamiento in vivo comenzó ya en la etapa embrionaria, una situación muy alejada del contexto clínico de niños ya nacidos o adultos. El estudio no ha demostrado que la NAC pueda prevenir o tratar los síntomas psiquiátricos o cognitivos de las personas con deleción 22q11.2, ni ha establecido la dosis, el momento de intervención o la seguridad a largo plazo aplicables a seres humanos. El siguiente paso deberá aclarar primero qué vías compensatorias impulsan realmente los beneficios y si aún es posible producir efectos una vez pasada la ventana temprana del desarrollo.