الفجوة الجينية لم تُسدّ، لكن الخلايا العصبية شقّت مسارًا بديلًا: مضاد أكسدة يعيد تشكيل نمو الدماغ لدى فئران حاملة لحذف 22q11.2

بعد اختفاء مقطع من أحد الكروموسومات، قد لا يقتصر العلاج بالضرورة على محاولة استعادة الجينات الأصلية. فقد أظهرت دراسة جديدة تستخدم فئرانًا نموذجًا لمتلازمة حذف 22q11.2 أن مضاد الأكسدة إن-أسيتيل سيستئين (NAC) يمكنه دفع الخلايا العصبية النامية إلى سلوك مسار جزيئي بديل، بما يحسّن نمو الخلايا والروابط العصبية والأداء المرتبط بالإدراك رغم بقاء الفجوة الجينية.

يؤدي حذف 22q11.2 إلى خفض جرعة جينات متعددة في آن واحد، ويُعد أحد أقوى عوامل الخطر الجينية المعروفة للفصام، كما يرتبط بالتوحّد وبمشكلات معرفية ونمائية متعددة. وركّز فريق البحث على الخلايا العصبية الإسقاطية في الطبقتين الثانية والثالثة من القشرة الدماغية؛ وهي خلايا مسؤولة عن ربط مناطق قشرية مختلفة، وتتأثر بسهولة لدى فئران الحذف LgDel باضطراب وظائف الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي، ما يحدّ من نمو المحاور العصبية والتغصّنات.

استخدم الباحثون NAC في الخلايا العصبية المستزرعة وفي الفئران الحية. وأظهرت تفاصيل المنهج التجريبي أن تركيزه في زراعة الخلايا كان 1 مليمول؛ أما في التجارب الحية، فقد أُضيف NAC بتركيز 900 مليغرام لكل لتر إلى مياه الشرب ابتداءً من اليوم الرابع عشر من حمل إناث الفئران، واستمر إعطاؤه للصغار بعد الولادة حتى أخذ العينات في اليوم السادس بعد الولادة. وحسّن العلاج حالة الميتوكوندريا ونمو التغصّنات والروابط العصبية، وترافق ذلك مع تحسن في الأداء السلوكي المعتمد على الدارات القشرية ذات الصلة.

تكمن النقطة الأساسية في أن الخلايا العصبية لم تستعد حالتها الأصلية. فقد أظهر تحليل النسخ الجيني أن NAC لم يُعِد مستوى تعبير الجينات المحذوفة، ولم يُرجع جميع أهدافها الواقعة في المراحل اللاحقة إلى مستويات النمط البري؛ كما أن توزيع نمو الخلايا العصبية لم يعد طبيعيًا بالكامل. وبدلًا من ذلك، فعّل العلاج مجموعة أخرى من الجينات المرتبطة بالدفاع المضاد للأكسدة ونمو النتوءات العصبية وتنظيم الخلايا، منشئًا حالة تختلف عن الخلايا الطبيعية، لكنها تُظهر تحسنًا وظيفيًا.

تطرح هذه النتيجة نهجًا علاجيًا آخر للاضطرابات العصبية النمائية الوراثية المعقدة: فإذا كانت المنطقة المحذوفة تشمل عشرات الجينات، فقد لا يكون إصلاح كل واحد منها على حدة ممكنًا، بينما قد يكون خفض الإجهاد الخلوي المشترك وتعبئة شبكات جينية تعويضية وسيلة أسهل للحفاظ على وظيفة الدارات العصبية. ومع ذلك، اختلفت الاستجابات النسخية لـNAC اختلافًا كبيرًا بين الخلايا المستزرعة وقشرة الفئران بعد الولادة، ما يوضح أن الآلية المكتشفة في نظام خلوي مبسّط لا يمكن اعتبارها مباشرةً طريقة عمله داخل الدماغ الحي.

لا تزال الأدلة الحالية مقتصرة على الخلايا المستزرعة ونموذج الفئران، كما أن العلاج في الجسم الحي بدأ خلال المرحلة الجنينية، وهو سياق بعيد جدًا عن الحالات السريرية للأطفال المولودين أو البالغين. ولم تُثبت الدراسة بعد أن NAC يستطيع الوقاية من الأعراض النفسية أو المعرفية لدى الأشخاص الحاملين لحذف 22q11.2 أو علاجها، كما لم تحدد الجرعة المناسبة للبشر أو توقيت التدخل أو السلامة طويلة الأمد؛ ويجب أن تتمثل الخطوة التالية أولًا في تحديد المسارات التعويضية التي تقود الفوائد فعليًا، وما إذا كان يمكن إحداث تأثير بعد فوات نافذة النمو المبكر.