Convertir un medicamento para una persona en una plataforma compartida: EE. UU. destina 27,7 millones de dólares a combatir enfermedades inmunitarias raras infantiles

El problema de las enfermedades genéticas raras a menudo no radica en desconocer el gen causante, sino en que hay muy pocos pacientes con cada mutación para sostener un proceso de desarrollo que comience de nuevo, desde el diseño y la fabricación del medicamento hasta los ensayos clínicos. La Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Salud de Estados Unidos (ARPA-H) ofrece ahora hasta 27,7 millones de dólares para apoyar el programa AEGIS, dirigido por el Instituto de Genómica Innovadora (IGI) de la Universidad de California, Berkeley, que busca convertir el modelo de «un medicamento para un paciente» en una plataforma reutilizable.

AEGIS se centra en unas 500 inmunodeficiencias congénitas. Estas enfermedades se originan en anomalías de genes relacionados con el sistema inmunitario y, en los casos graves, pueden provocar infecciones mortales durante los primeros años de vida; algunos pacientes pueden recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas o terapias génicas existentes, pero los procedimientos, las necesidades de hospitalización y los costes son considerables. La idea central del programa es administrar las herramientas de edición directamente en la médula ósea para corregir las células madre hematopoyéticas, evitando así pasos como la extracción de células, su modificación ex vivo, el preacondicionamiento con quimioterapia y el posterior trasplante.

En el plano técnico, el equipo desarrollará en paralelo la edición de bases y la edición de cebado para abarcar distintos tipos de variantes causantes de enfermedad, y desarrollará nanopartículas lipídicas capaces de dirigir las herramientas de edición hacia la médula ósea. El IGI afirma que los métodos de administración correspondientes ya han demostrado eficiencia en ratones y primates no humanos; sin embargo, la seguridad y la eficacia de la edición génica in vivo dirigida a la médula ósea todavía no se han demostrado en este grupo de niños, y la eficiencia de edición, las modificaciones no previstas, las respuestas inmunitarias y los efectos a largo plazo serán obstáculos decisivos para la traslación clínica.

Lo que realmente determinará si la plataforma puede ampliarse no es solo el editor en sí. ARPA-H exige que los equipos del programa THRIVE demuestren durante el primer año que una misma plataforma puede generar varios medicamentos que compartan características de distribución in vivo y toxicología; que en el tercer año avancen hacia un primer ensayo en humanos de tipo paraguas capaz de incluir distintos productos y fenotipos de enfermedad; y que en el quinto año amplíen la solicitud de nuevo fármaco en investigación del ensayo paraguas. AEGIS también incorporará métodos rápidos y no invasivos para identificar pacientes, con la esperanza de acortar el tiempo entre el diagnóstico y el tratamiento.

El objetivo a cinco años propuesto por el equipo del IGI es tratar a 10 niños, reducir a menos de tres meses el tiempo de desarrollo de los editores personalizados y rebajar el coste a menos de 200.000 dólares. Por ahora, estas cifras siguen siendo objetivos técnicos y operativos, y los fondos se desembolsarán en función del cumplimiento de hitos acelerados; la posibilidad de que distintos pacientes compartan datos de fabricación, control de calidad y seguridad también requerirá todavía la aprobación de los organismos reguladores. El equipo se ha comprometido a divulgar los datos preclínicos, las comunicaciones con los reguladores y los resultados de los ensayos, lo que podría ayudar a otros programas de enfermedades raras a evaluar si este modelo es reproducible.

Contexto

El desarrollo, en aproximadamente seis meses, de una terapia personalizada de edición génica in vivo para un bebé con deficiencia de CPS1 ya ha demostrado que las mutaciones ultrarraras pueden llegar al uso clínico en un plazo extremadamente breve. El siguiente paso de AEGIS consiste en transformar aquel caso único, altamente personalizado e intensivo en recursos, en un proceso institucionalizado capaz de atender de forma continua múltiples enfermedades inmunitarias. Si la plataforma tiene éxito, el avance no afectará únicamente a una herramienta CRISPR concreta, sino también al prolongado dilema económico y regulatorio de los medicamentos para enfermedades raras: «cuantos menos pacientes hay, más difícil resulta desarrollar el tratamiento».