العلاج الجيني · us
تحويل دواء مخصص لمريض واحد إلى منصة مشتركة: الولايات المتحدة تستثمر 27.7 مليون دولار لمواجهة أمراض المناعة النادرة لدى الأطفال
سيجمع برنامج AEGIS بين التحرير القاعدي والتحرير الأوّلي والتوصيل الموجّه إلى نخاع العظم، في محاولة لاستخدام إطار مشترك للتصنيع وعلم السموم والتجارب السريرية من أجل تطوير علاجات تُعطى مرة واحدة بسرعة لطفرات فائقة الندرة مختلفة؛ والهدف هو علاج 10 أطفال خلال خمس سنوات، وليس نتيجة مثبتة بالفعل.
غالبًا لا تكمن معضلة الأمراض الوراثية النادرة في عدم معرفة الجين المسبّب للمرض، بل في أن عدد المرضى المصابين بكل طفرة قليل جدًا بما لا يكفي لدعم مسار تطوير يبدأ من جديد بالكامل، من تصميم الدواء وتصنيعه إلى التجارب السريرية. وتقدّم وكالة مشاريع الأبحاث المتقدمة للصحة في الولايات المتحدة (ARPA-H) الآن ما يصل إلى 27.7 مليون دولار لدعم برنامج AEGIS، بقيادة معهد علم الجينوم المبتكر (IGI) في جامعة كاليفورنيا، بيركلي، في محاولة لتحويل نهج «صنع دواء واحد لمريض واحد» إلى منصة قابلة للاستخدام مرارًا.
يستهدف AEGIS نحو 500 نوع من حالات نقص المناعة الخِلقية. وتنشأ هذه الأمراض من اضطرابات في الجينات المرتبطة بالجهاز المناعي، وقد تؤدي الحالات الشديدة إلى عدوى قاتلة في مرحلة مبكرة من الطفولة؛ ويمكن لبعض المرضى الخضوع لزرع الخلايا الجذعية المكوّنة للدم أو للعلاجات الجينية المتاحة حاليًا، لكن الإجراءات ومتطلبات الإقامة في المستشفى والتكاليف جميعها باهظة للغاية. وتتمثل الفكرة الأساسية للبرنامج في إيصال أدوات التحرير مباشرة إلى نخاع العظم داخل الجسم لتصحيح الخلايا الجذعية المكوّنة للدم، والاستغناء عن خطوات استخراج الخلايا وتعديلها خارج الجسم والتهيئة المسبقة بالعلاج الكيميائي ثم إعادة زرعها.
على الصعيد التقني، سيطوّر الفريق بالتوازي التحرير القاعدي والتحرير الأوّلي لتغطية أنواع مختلفة من المتغيرات المسبّبة للمرض، كما سيطوّر جسيمات نانوية دهنية قادرة على توجيه أدوات التحرير إلى نخاع العظم. ووفقًا لـIGI، أظهرت طرق التوصيل ذات الصلة كفاءة لدى الفئران والرئيسيات غير البشرية؛ إلا أن سلامة التحرير الجيني داخل الجسم الموجّه إلى نخاع العظم وفعاليته لم تُثبتا بعد لدى هذه الفئة من الأطفال، وستكون كفاءة التحرير والتعديلات غير المقصودة والاستجابات المناعية والآثار طويلة الأمد عتبات حاسمة أمام الانتقال إلى الاستخدام السريري.
ولا يتوقف العامل الحاسم في قابلية توسيع المنصة على أداة التحرير نفسها فحسب. إذ تطلب ARPA-H من فرق برنامج THRIVE أن تثبت في السنة الأولى قدرة المنصة نفسها على إنتاج أدوية متعددة تتشارك خصائص التوزيع داخل الجسم والسمّية؛ وأن تدفع في السنة الثالثة نحو أول تجربة مظلية على البشر تستوعب منتجات وأنماطًا ظاهرية مرضية مختلفة، وأن توسّع في السنة الخامسة طلب الدواء الجديد الخاص بالتجربة المظلية. وسيدمج AEGIS أيضًا وسائل سريعة وغير باضعة لتحديد المرضى، أملًا في تقليص الفترة من التشخيص إلى العلاج.
يتمثل هدف فريق IGI خلال خمس سنوات في علاج 10 أطفال، وخفض مدة تطوير أداة التحرير المخصصة لكل فرد إلى أقل من ثلاثة أشهر، وتقليل التكلفة إلى ما دون 200 ألف دولار. ولا تزال هذه الأرقام في الوقت الراهن أهدافًا هندسية وتنفيذية، كما سيُصرف التمويل وفقًا لمدى تحقيق المراحل المرحلية المتسارعة؛ ولا تزال مشاركة عمليات التصنيع وضبط الجودة وبيانات السلامة بين مرضى مختلفين تتطلب موافقة الجهات التنظيمية. وقد تعهّد الفريق بإتاحة البيانات غير السريرية والمراسلات التنظيمية ونتائج التجارب علنًا، ما قد يساعد برامج أخرى للأمراض النادرة على اختبار قابلية تكرار هذا النموذج.
السياق
سبق أن أثبت تطوير علاج شخصي للتحرير الجيني داخل الجسم لرضيع مصاب بعوز CPS1، خلال نحو نصف عام، إمكانية إيصال علاج لطفرات فائقة الندرة إلى الاستخدام السريري خلال فترة وجيزة للغاية. وتتمثل خطوة AEGIS الجديدة في تحويل تلك الحالة الفردية شديدة التخصيص وكثيفة الموارد إلى مسار مؤسسي قادر على خدمة أمراض مناعية متعددة بصورة متواصلة. وإذا نجحت المنصة، فلن يقتصر الاختراق على أداة بعينها من أدوات CRISPR، بل سيمتد إلى المأزق الاقتصادي والتنظيمي المزمن في أدوية الأمراض النادرة، حيث «كلما قلّ عدد المرضى، ازدادت صعوبة تطوير العلاج».